新型ERK抑制剂BPI-27336在大鼠和犬体内药代动力学、生物利用度及食物效应研究

摘要

目的 评价抗肿瘤新药ERK抑制剂BPI-27336在大鼠和比格犬体内的药代动力学特征，考察生物利用度和食物影响，为新药开发及临床研究提供参考。方法 对雄雌SD大鼠和比格犬单次静脉注射1 mg·kg^-1新药BPI-27336，对SD大鼠单次禁食灌胃1.5、3和6 mg·kg^-1、未禁食灌胃3 mg·kg^-1和连续7 d灌胃3 mg·kg^-1新药BPI-27336溶液共5组，对比格犬单次禁食灌胃0.5、1和2 mg·kg^-1、连续7 d灌胃1 mg·kg^-1新药BPI-27336溶液共4组，对比格犬在禁食和未禁食状态下灌胃规格为20 mg的片剂。给药后于多个时间点采集大鼠和犬全血并分离血浆，使用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）检测血浆中药物质量浓度，非房室模型计算药代动力学参数。结果 SD大鼠按1.5、3和6 mg·kg^-1单次灌胃给药后，半衰期(t_1/2)为2 h左右，达峰时间(t_max)在0.4 h左右，峰浓度(c_max)和暴露量(AUC_0-t)均呈剂量相关性线性增长，生物利用度（F）在20%左右;未禁食给药后，主要药代动力学参数t_1/2、c_max、AUC_0-t和F与禁食无差异;连续7 d灌胃给药后，第7天主要药代动力学参数与第1天无差异。比格犬按0.5、1和2 mg·kg^-1灌胃给药后，t_1/2为2 h左右，t_max在1 h左右，c_max和AUC_0-t随剂量增加呈非线性增长，F为22～35%;连续7 d灌胃给药后，第7天主要药代动力学参数与第1天无差异;每只比格犬空腹和给食后给予20 mg片剂后，主要药代动力学参数t_max、c_max、AUC_0-t、F均值比值均为1左右。结论 大鼠给药剂量范围内呈线性药代动力学，比格犬呈非线性药代动力学，绝对生物利用度均较好，连续给药7 d均无蓄积，片剂与溶液具有相同的生物利用度水平，大鼠和犬均无食物效应。

关键词

抗肿瘤新药 / 药代动力学 / 生物利用度 / 食物效应