SARS-COV-2 Mpro抑制剂2-（2-氯苯基）-7-（异喹啉-4-基）-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6,8-二酮的合成

闫翱翔; 臧瑞涵; 李华; 陈丽霞; 李行舟

doi:10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2023.1113

沈阳药科大学学报 ›› 2024, Vol. 41 ›› Issue (09) : 1198 -1204. DOI: 10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2023.1113

SARS-COV-2 M^pro抑制剂2-（2-氯苯基）-7-（异喹啉-4-基）-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6,8-二酮的合成

闫翱翔, 臧瑞涵, 李华, 陈丽霞, 李行舟

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摘要

目的研究SARS-COV-2 M^pro抑制剂2-（2-氯苯基）-7-（异喹啉-4-基）-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6,8-二酮（1）的合成方法，为其深入研究和其衍生物的合成提供借鉴方法。方法以（2-氯苯基）乙酸甲酯为起始原料，经亲电取代、还原、磺酰化、环化、选择性水解得到3-（2-氯苯基）-1-乙氧羰基环丁烷-1-甲酸（6）,在三乙胺存在下，化合物6与叠氮磷酸二苯酯反应，生成的酰基叠氮化合物经Curtius重排生成相应的异氰酸酯；再与4-氨基异喹啉反应，并在碳酸钠的作用下进一步环合生成目标化合物。结果中间体及目标化合物的化学结构经¹H-NMR、¹³C-NMR、ESI-MS确证。结论对化合物6的合成路线进行了优化；通过化合物6获得了一条更精简的化合物1的合成路线，该路线既避免了有毒的三光气的使用，也避免了副反应的发生；通过制备型HPLC得到化合物1的两个顺反异构体，并使用NOESY确定了化合物的构型。