新型Bcl-2小分子抑制剂的设计、合成与初步活性评价

摘要

目的 设计并合成一系列新型Bcl-2小分子抑制剂，测试其对Bcl-2和Bcl-2 G101V（Bcl-2突变体）与BH3-only蛋白相互作用的抑制活性，初步探究其构效关系，为后续相关研究提供参考。方法 以临床化合物BGB-11417为先导化合物，通过骨架跃迁等方法，设计新型含螺环结构的Bcl-2小分子抑制剂。以苯甲醛为原料，通过取代、环化和偶联等反应合成目标化合物，并通过¹H NMR和LC-MS进行结构确定。采用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）评价目标化合物对Bcl-2和Bcl-2 G101V（Bcl-2突变体）与BH3-only蛋白相互作用的抑制能力。结果 共合成8个新型螺环Bcl-2小分子抑制剂，其中29a[IC₅₀（Bcl-2）:0.8 nmol·L^-1,IC₅₀（Bcl-2 G101V）:55.41 nmol·L^-1];29d[IC₅₀（Bcl-2）:0.27 nmol·L^-1,IC₅₀（Bcl-2 G101V）:18.65 nmol·L^-1]对Bcl-2和Bcl-2 G101V与BH3-only蛋白的相互作用有较好的抑制活性。结论 建立了一种新型螺环Bcl-2小分子抑制剂合成方法，发现了对Bcl-2和Bcl-2 G101V（Bcl-2突变体）与BH3-only蛋白相互作用有较好抑制活性的新化合物，其中29d具有进一步研究的价值。

关键词

细胞凋亡 / Bcl-2家族 / Bcl-2突变蛋白 / 小分子抑制剂 / 分子对接