新型BTK PROTAC降解剂的设计合成及活性评价

摘要

目的 设计合成系列以伊布替尼类似物为布鲁顿酪氨酸激酶（bruton′s tyrosine kinase, BTK）激酶配体的蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimeras, PROTAC）降解剂，并初步评价其体外活性。方法 以3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为起始原料，通过取代、还原胺化、脱保护和水解等反应合成一系列新型PROTAC;通过MTS法和蛋白免疫印迹法（Western-blot）分别测定目标化合物对OCI-LY10细胞的增殖抑制能力和BTK降解活性；通过分子对接考察分子配体与BTK蛋白的结合模式。结果 共合成了14个BTK PROTAC降解剂，大部分化合物都具有一定的体外活性，其中化合物15a表现出了较好的细胞增殖抑制活性(IC₅₀=7.15 nmol·L^-1)和BTK降解活性(DC₅₀<10 nmol·L^-1)。结论 合成了结构新颖、活性较好的BTK PROTAC降解剂，对其构效关系进行了初步探索，可为BTK PROTAC降解剂的进一步研究提供参考。

关键词

布鲁顿酪氨酸激酶 / 蛋白质降解靶向嵌合体 / 蛋白降解 / 抗肿瘤活性