双醋瑞因通过NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路改善四氯化碳所致大鼠肝纤维化的作用机制研究

摘要

目的 探讨双醋瑞因对四氯化碳（CCl₄）所致大鼠肝纤维化（hepatic fibrosis, HF）的作用及机制。方法 将36只大鼠随机分为正常对照组、HF组、HF+低、中、高剂量双醋瑞因(25、50、100 mg·kg^-1)组、HF+秋水仙碱(0.1 mg·kg^-1)组，每组6只。采用CCl₄诱导建立大鼠HF模型。末次给药结束后，取肝脏组织进行HE染色、Masson染色和天狼星红染色分析肝脏损伤情况；采用qPCR检测α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin, α-SMA）和Ⅰ型胶原蛋白（CollagenⅠ）的mRNA表达；采用免疫组化检测NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3）、活化型半胱天冬酶1（Cleaved-Caspase 1）、白介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）、白介素-18（interleukin-18,IL-18）、α-SMA和CollagenⅠ的蛋白表达。结果 与HF组比较，低、中、高剂量双醋瑞因均能够改善大鼠肝脏组织炎性细胞浸润、纤维化增生和胶原纤维沉积等病变现象，降低肝组织纤维化评分（其中HF+中、高剂量双醋瑞因组P<0.05）和纤维化水平（其中天狼星红染色法HF+高剂量双醋瑞因组P<0.05）;此外，低、中、高剂量双醋瑞因均能够显著降低肝脏组织α-SMA和CollagenⅠ的mRNA和蛋白的表达水平（P<0.05或P<0.001）,显著降低IL-18的蛋白表达水平（P<0.001）;同时，中、高剂量双醋瑞因显著降低大鼠肝脏组织炎症因子IL-1β的蛋白表达水平（P<0.001）,显著降低NLRP3和Cleaved-Caspase 1的蛋白表达水平（P<0.01或P<0.001）。结论 双醋瑞因可以显著改善CCl₄所致大鼠肝纤维化，其机制可能与抑制NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号通路、减少细胞焦亡有关。

关键词

双醋瑞因 / 肝纤维化 / NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号通路 / 细胞焦亡

基金资助

辽宁省科学技术厅揭榜挂帅科技攻关专项(2022JH1/10400001); 辽宁省教育厅自主选题项目(LJ212410163016,LJ212410163003)