先导编辑系统治疗单基因遗传病的进展与挑战

摘要

单基因遗传病，如镰状细胞贫血(sickle cells disease, SCD)和Laber先天性黑蒙症(Leber congenital amaurosis, LCA)等，一直是临床治疗的难点。传统治疗手段以舒缓症状为主，无法从根本上解决基因突变带来的问题。近年来，规律性成簇间隔的短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR)及相关蛋白(CRISPR-associated, Cas)系统的快速发展为基因编辑治疗遗传病带来新的思路。基因编辑技术能在基因水平修正突变基因位点，具有彻底治愈遗传性疾病的巨大潜力。先导编辑(prime editing, PE)是新型CRISPR衍生基因编辑技术，通过融合逆转录酶(reverse transcriptase, RT)至nCas9-H840A的C端，利用先导编辑向导RNA(prime editing guide RNA,pegRNA)实现无双链断裂(double strand break, DSB)的精准基因编辑，支持点突变、短片段DNA插入、缺失等全类型修正，且无需供体DNA。PE系统已广泛应用于镰状细胞贫血和先天性黑蒙症等单基因遗传病的治疗研究。相较传统治疗方式，PE具有应用范围广、高精准性和安全性等显著优势。本文系统综述了先导编辑在治疗单基因遗传病上的研究进展和应用现状，讨论了载体递送和编辑系统优化等挑战，为先导编辑向临床治疗转化提供理论支撑。

关键词

单基因遗传病 / 先导编辑 / 基因治疗 / 临床转化

基金资助

国家自然科学青年基金资助项目(82301233); 广东省自然科学基金面上项目(2025A1515011032); 广东药科大学大学生创新创业训练计划项目(202504302048)