靶向DNA损伤修复通路的胰腺癌治疗策略

摘要

随着新的免疫治疗和靶向治疗的发展，其他肿瘤的预后明显得到改善。但胰腺癌的5年生存率一直维持在10%以下，是极具挑战性的恶性肿瘤，亟待寻找新的治疗策略。DNA损伤修复通路形成复杂的调控网络，其功能缺陷将导致肿瘤的发生，但同时增加对基因毒性药物及放射治疗的敏感性。DNA损伤修复通路的异常与恶性肿瘤的发展和肿瘤的耐药密切相关，而PARP抑制剂在BRCA1/2缺陷肿瘤中的成功应用，极大地促进了针对DNA损伤修复缺陷肿瘤的分子靶向治疗研究。除PARP抑制剂外，针对ATR、CHK1、WEE1、DNA-PK等DNA损伤修复的抑制剂均已进入临床试验。在转移性胰腺导管癌中发现，15%～20%的患者存在DNA损伤修复基因的体细胞突变或种系突变，然而其中的部分突变并不影响基因的功能。DNA损伤修复基因在胰腺癌等肿瘤中频繁发生表观遗传异常改变，深入研究其对DNA修复调控网络的影响，有望获得新的“协同致死”治疗策略。

关键词

胰腺癌 / 表观遗传学 / DNA损伤修复 / 协同致死

基金资助

国家重点研发计划(2018YFA0208902,2020YFC2002705); 国家自然科学基金委员会资助项目(82272632,81672138); 解放军总医院青年自主创新科学基金项目(22QNCZ027); 北京市自然科学基金重点项目(7171008)