DDX3X肝特异性敲除在对乙酰氨基酚诱导小鼠急性肝损伤中的作用机制研究

摘要

目的 探讨DDX3X在对乙酰氨基酚（acetaminophen, APAP）诱导小鼠急性肝损伤（APAP-induced acute liver injury, AILI）中的作用及机制。方法 动物实验使用C57BL/6J小鼠(包括野生型、DDX3X^fl/fl和DDX3X^Δhep小鼠),APAP（300 mg/kg）诱导急性肝损伤。检测肝功、病理评价小鼠肝脏损伤；qRT-PCR方法检测基因表达水平；利用Western blotting方法确定蛋白表达含量；ELISA方法鉴定小鼠血清中蛋白表达水平。结果 DDX3X的基因和蛋白表达在APAP处理时间梯度中先上升后降低；APAP处理24 h后，DDX3X^fl/fl小鼠出现了严重的肝损伤，而DDX3X^Δhep小鼠的肝损伤显著减轻，主要表现在小鼠肝功水平显著降低（P<0.05）,病理坏死区域和炎症细胞浸润面积减少。两组小鼠中肝组织CYP2E1和GSH的蛋白表达在两组间差异无统计学意义（P>0.05）。同时，与DDX3X^fl/fl小鼠相比，DDX3X^Δhep小鼠在APAP处理后炎症指标TNF-α、IL-1β和IL-6在肝组织中基因表达和血清中含量均显著降低（P<0.05）。结论 DDX3X肝特异性敲除可能通过降低炎症反应来明显改善小鼠AILI,这为DDX3X在调控肝损伤的功能方面提供了理论支撑。

关键词

对乙酰氨基酚 / 药物性肝损伤 / DDX3X / 炎症反应

基金资助

国家自然科学基金(81770611,82002243); 北京自然科学基金和北京市教委联合资助重点项目(KZ202010025035); 首都卫生发展科研专项重点攻关项目(SF2020-1-1151); 北京市科技计划“首都临床诊疗技术研究及示范应用”专项课(Z191100006619096,Z191100006619097); 北京市医院管理中心“青苗”计划专项经费资助项目(QML20201702); 北京市医管局“登峰”人才计划(DFL20221503); 高层次公共卫生技术人才建设项目(学科带头人-02-13); 2023年度北京市自然科学基金-昌平创新联合基金拟资助项目(L234046)