PD-L1基因多态性对晚期胃癌患者接受PD-1抑制剂治疗的疗效影响的探索性研究

摘要

目的 探讨PD-L1基因多态性对晚期胃癌患者接受PD-1抑制剂单药治疗后疗效的影响。方法 回顾性纳入晚期胃癌患者（n=88）在临床实践中接受PD-1抑制剂（替雷利珠单抗、信迪利单抗和帕博利珠单抗）二线及以上单药治疗的临床资料，并收集具有代表性的晚期胃腺癌患者样本，提取外周血基因组DNA并针对PD-L1基因的多态性位点进行基因分型。通过实时定量PCR测定患者外周血单核细胞中PD-L1 mRNA的相对表达水平。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评估肿瘤疗效并计算客观缓解率（objective response rate, ORR）和疾病控制率（disease control rate, DCR）,随访患者以绘制生存曲线计算无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）。采用χ²检验或非参数检验比较不同基因型患者的疗效指标和PD-L1的mRNA表达差异，Kaplan-Meier法绘制生存曲线并以对数秩检验比较生存差异，Cox回归模型评估多因素对生存的影响。结果 PD-L1基因rs2297136位点在患者中的基因型分布频率分别为AA型58例（约65.9%）、AG型27例（30.7%）、GG型3例（3.4%）,各基因型频率符合Hardy-Weinberg平衡（P=0.998）。基于PD-1抑制剂免疫单药治疗的疗效结果提示总体人群的ORR为13.6%,DCR为45.5%,中位PFS为2.9个月（95%CI:2.5～3.3个月）,中位OS为8.9个月（95%CI:6.3～11.5个月）。根据PD-L1基因rs2297136位点的基因型结果提示AG/GG基因型患者的ORR高于AA基因型（23.3%vs 8.6%）,差异具有边缘的统计学意义（χ²=3.631,P=0.057）,另外两组患者的DCR分别为66.7%和34.5%,差异具有显著的统计学意义（χ²=8.262,P=0.004）。生存分析结果提示携带变异等位基因AG/GG患者和AA纯合野生型患者的中位PFS分别为3.3个月和2.8个月（χ²=2.893,P=0.214）,中位OS分别为12.2个月和6.8个月，差异具有显著的统计学意义（χ²=6.611,P=0.010）。在机制探索方面，不同基因型患者外周血中的PD-L1 mRNA表达存在显著差异：AG/GG基因型患者PD-L1基因mRNA平均表达水平高于AA基因型（P<0.01）。结论 PD-L1通路基因多态性与晚期胃癌免疫治疗疗效密切相关。PD-L1基因rs2297136位点变异可导致PD-L1的mRNA表达上调，进而影响患者对PD-1抑制剂治疗的反应。携带该位点变异的胃癌患者接受PD-1抑制剂治疗具有较好的疗效及预后。PD-L1基因rs2297136多态性有望作为晚期胃癌免疫治疗疗效的预测生物标志物。

关键词

胃癌 / PD-1抑制剂 / PD-L1基因多态性 / 疗效 / 预后