CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗中的研究进展、挑战与优化策略

摘要

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)疗法已经在B细胞急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤的临床治疗中取得了显著成功，部分适应证的完全缓解率可超过90%。然而，仍有相当比例患者在缓解后会复发。同时，CAR-T细胞疗法在实体瘤中的疗效仍然有限。本文概述了CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗中的临床应用现状，系统总结了其面临的主要挑战，包括肿瘤抗原异质性、CAR-T细胞体内持久性不足、肿瘤组织浸润受限、肿瘤免疫抑制微环境、CAR-T细胞耗竭、本底信号异常以及脱靶毒性等问题。在此基础上，本文进一步阐述了提高CAR-T细胞抗肿瘤疗效的主要改造策略，包括优化CAR结构、改善CAR-T细胞体外制备与培养体系、工程化增强细胞因子或趋化因子分泌、联合其他抗肿瘤疗法以及采用逻辑门控策略降低毒性等。当前多数策略仍主要针对CAR-T细胞疗法中的单一限制因素，未来还需要根据不同肿瘤类型和治疗场景，整合多种工程化策略，开发疗效更强、安全性更高、适应范围更广的新一代CAR-T细胞产品。

关键词

CAR-T细胞疗法 / 肿瘤治疗 / 临床应用 / 挑战 / 工程化改造策略

基金资助

国家自然科学基金委员会重点项目(82350113、81830003)