肝细胞癌耐药治疗的新策略

苏小茉; 高嫒嫒; 张美英; 郭明洲

胃肠病学与肝病学杂志 ›› 2026, Vol. 35 ›› Issue (6) : 781 -784.

肝细胞癌耐药治疗的新策略

苏小茉, 高嫒嫒, 张美英, 郭明洲

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摘要

放化疗的主要作用机制是通过诱导DNA损伤导致肿瘤细胞死亡，而DNA损伤的修复是导致放化疗耐药的关键机制。经典的“协同致死”治疗是针对双链损伤修复基因BRCA1/2的缺失，应用单链修复抑制剂PARP抑制剂能够特异性杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常细胞，其发现极大地促进了对DNA损伤修复调控网络的研究兴趣。目前已经发现至少8条参与DNA损伤修复的通路。绝大多数肿瘤患者因为耐药复发而导致死亡，如何克服肿瘤耐药是亟待解决的关键科学难题。DNA损伤修复通路之间的补偿关系非常复杂，其在不同细胞/组织中激活的通路也不同，化学药物等环境因素的改变也会影响不同通路的激活；而且其他决定细胞命运的信号通路，如Wnt/β-catenin、PI3K/AKT、NF-κB通路，也直接或间接地与DNA损伤修复通路形成复杂的调控网络。DNA损伤修复调控网络的激活或关闭受到许多关键分子的调控。在肿瘤中或化疗过程中，某一关键调控分子的异常改变可能导致其调控相应通路的激活或关闭。与其他细胞毒性药物相似，40%～70%患者出现对PARP抑制剂耐药。最近的研究发现微同源末端连接修复通路在非生理条件下被激活，其关键分子Polθ在约70%的乳腺癌和卵巢癌中高表达，在其他双链修复通路缺陷时被激活。应用Polθ抑制剂使PARP抑制剂耐药患者恢复其敏感性。因此，首先我们需要在肿瘤中分离和鉴定出异常改变的新的参与DNA损伤修复的关键分子，并明确其调控网络及在不同环境条件下的激活状态，最终才能获得高效、低毒、克服耐药的治疗策略。另外，靶向蛋白质降解也成为克服肿瘤耐药的新策略。