格隆溴铵对腹腔镜胆囊切除术患者围手术期循环的影响

Effects of the use of glycopyrrolate on the perioperative circulation undergoing laparoscopic cholecystectomy

摘要

目的 探讨麻醉前静脉给予格隆溴铵对腹腔镜胆囊切除术（LC）患者围手术期循环的影响。 方法 选择2024年3月－2024年6月于该院择期行LC的患者88例。随机分为格隆溴铵组（G组，n=44）和生理盐水组（C组，n=44）。在排除G组3例和C组4例后，最终纳入G组41例和C组40例。麻醉诱导前10 min，G组给予静脉注射格隆溴铵4 μg/kg（生理盐水稀释至5 mL），C组给予生理盐水5 mL，均随即恒速静脉泵注1 μg/kg右美托咪定10 min。记录输注格隆溴铵/生理盐水前即刻（T₀）、输注后5 min（T₁）、输注后10 min（T₂）、气管插管后1 min（T₃）、切皮即刻（T₄）、气腹开始后2 min（T₅）、游离胆囊时（T₆）和气管拔管后1 min（T₇）的心率（HR）和平均动脉压（MAP）。记录术中丙泊酚用量、罗库溴铵用量、舒芬太尼用量、瑞芬太尼用量、口腔分泌物评分、麻醉恢复室（PACU）恢复时间、术后首次排气时间和围手术期不良反应发生情况。 结果 G组T₂、T₃、T₄、T₅和T₆时点HR明显高于C组，T₁、T₂、T₃、T₄和T₅时点MAP明显高于C组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；G组T₂时点HR明显低于T₀时点，T₇时点明显高于T₀时点，C组T₁、T₂、T₄、T₅和T₆时点HR明显低于T₀时点，T₇时点明显高于T₀时点，差异均有统计学意义（P < 0.05）；G组T₁和T₂时点MAP明显高于T₀时点，T₆时点MAP明显低于T₀时点，C组T₄、T₅和T₆时点MAP明显低于T₀时点，差异均有统计学意义（P < 0.05）；G组口腔分泌物评分明显低于C组，差异有统计学意义（P < 0.05）；G组术中心动过缓发生率明显低于C组，差异有统计学意义（P < 0.05）；G组术后24 h口干发生率明显高于C组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组患者T₀、T₁和T₇时点的HR，以及T₀、T₆和T₇时点的MAP比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；两组患者手术时间、术中丙泊酚用量、瑞芬太尼用量、舒芬太尼用量、罗库溴铵用量、阿托品使用率、术中低血压发生率、PACU恢复时间、术后首次排气时间和恶心呕吐发生率比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；两组患者术后24 h均未发生谵妄。 结论 麻醉前静脉注射格隆溴铵应用于LC，可减少心动过缓的发生，维持术中循环的稳定，且对术后谵妄和恶心呕吐无明显影响。值得临床推广应用。

Abstract

Objective To investigate the effect of the use of glycopyrrolate before anesthesia on the perioperative circulation of patients undergoing laparoscopic cholecystectomy (LC). Methods 88 patients undergoing LC from March to June in 2024 were enrolled and randomly divided into two groups: the glycopyrrolate group (group G) and the control group (group C), with 44 patients in each. Three patients from group G and four from group C were excluded, leaving 41 patients in group G and 40 patients in group C. Ten minutes before anesthesia induction, group G received an intravenous dose of 4 μg/kg glycopyrrolate diluted to 5 mL with normal saline. The control group received an equal volume of normal saline. Both groups then received an intravenous infusion of dexmedetomidine at 1 μg/kg over 10 minutes. Heart rate (HR) and mean arterial pressure (MAP) were monitored immediately before infusion of glycopyrrolate/saline (T₀), 5 min after infusion (T₁), 10 min after infusion (T₂), 1 min after tracheal intubation (T₃), immediately at skin incision (T₄), 2 min after pneumoperitoneum (T₅), dissociating the cholecyst (T₆), and 1 min after tracheal tube drawing (T₇). Intraoperative amounts of propofol, rocuronium bromide, sufentanil, remifentanil, oral secretion score, PACU stay time, first postoperative flatus time and the occurrence of perioperative adverse reactions were observed. Results HR at T₂, T₃, T₄, T₅, and T₆ time points was significantly higher in group G than in group C, while MAP at T₁, T₂, T₃, T₄, T₅ time points was also significantly higher in group G (P < 0.05). HR at T₂ time points in Group G was significantly lower than that at T₀, while T₇ was significantly higher than that at T₀ time points. In Group C, HR at T₁, T₂, T₄, T₅, and T₆ time points was significantly lower than that at T₀ time points, while T₇ time points was significantly higher than that at T₀ time points, with the differences being statistically significant (P < 0.05). In Group G, MAP at T₁ and T₂ time pointswas significantly higher than that at T₀, and MAP at T₆ was significantly lower than that at T₀ time points, and in Group C, MAP at T₄, T₅ and T₆ time points was significantly lower than that at T₀ time points, and the differences were all statistically significant (P < 0.05); Oral secretion was lower in group G compared to group C, with a significant difference (P < 0.05). The incidence of bradycardia was significantly lower in group G compared to group C (P < 0.05). The incidence of oral dryness within 24 h postoperatively was higher in group G compared to group C (P < 0.05). There were no significant differences of HR at T₀, T₁, and T₇ time points, MAP at T₀, T₆, and T₇ time points between the two groups (P > 0.05); There were no significant differences of operation time, propofol usage, sufentanil usage, remifentanil usage, rocuronium bromide usage during operation, rate of atropine use, incidence of intraoperative hypotension, PACU stay time, first postoperative flatus, and nausea vomiting rate between the two groups (P > 0.05); No delirium occurred in either group of patients 24 h after the operation. Conclusion Use of glycopyrrolate before anesthesia can be effectively applied to patients undergoing LC, is beneficial in reducing the incidence of bradycardia, maintaining the stability of intraoperative circulation, and has no significant effect on the incidence of postoperative delirium and nausea and vomiting. It is a worthy clinical application.

关键词

格隆溴铵 / 右美托咪定 / 腹腔镜胆囊切除术 / 全身麻醉 / 术前用药

Key words

glycopyrrolate / dexmedetomidine / laparoscopic cholecystectomy (LC) / general anesthesia / premedication

目前，腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）是胆道外科常用的微创术式，其具有出血少、并发症少和术后恢复快等优势^[1]。但术中人工气腹后腹内压升高，特殊的手术体位和气管插管/拔管等刺激，会导致自主神经紊乱，引起患者血流动力学剧烈波动。术前用药不仅能消除患者紧张，增加舒适度，有效地抑制围手术期产生的应激反应，减少麻醉药物的使用量，还能维持自主神经功能的稳定。右美托咪定为α₂肾上腺素能受体激动剂，其具有镇静、镇痛和抑制中枢神经炎症等作用，但其抗交感作用的增加，会破坏自主神经的平衡，导致围手术期低血压和心动过缓的发生^[2]。格隆溴铵是选择性的M型胆碱受体拮抗剂，位于心脏和突触前末梢的M₂受体，参与心率（heart rate，HR）的调节，且作用缓和^[3]。本研究旨在探讨麻醉前使用格隆溴铵对LC患者围手术期循环的影响，以期为该类手术患者麻醉前用药提供参考。

1 资料与方法

1.1　一般资料

采用前瞻性随机双盲对照试验，选择2024年3月－2024年6月于本院行LC的患者88例。G组2例术中加行胆总管切开探查术，1例数据记录不全，排除出研究；C组2例术中加行胆总管切开探查术，2例手术时间 > 2 h，排除出研究，最终纳入81例患者，G组41例，C组40例。采用计算机生成随机序列法将患者分为格隆溴铵组（G组）和生理盐水组（C组）。年龄18～64岁，体重指数（body mass index，BMI）为18～30 kg/m²，美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级为Ⅰ级或Ⅱ级。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

纳入标准：性别不限，年龄18～64岁；ASA分级为Ⅰ级或Ⅱ级；无气道梗阻；BMI为18～30 kg/m²；择期行LC者；临床资料完整；无明显心、肺、肝和/或肾等重要器官功能障碍；预计手术时间 < 2 h者；患者及其家属对本研究知情同意，并签署知情同意书。排除标准：精神异常或不配合者；对本研究药物过敏者；术前高血压控制不佳者；有房室传导阻滞、心动过缓、严重心律失常，以及不稳定心绞痛者；有青光眼者；妊娠或哺乳期妇女。本研究获得本院伦理委员会批准，伦理批件号：伦理会审【KY202413】号，并在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2400081653）。

1.2　方法

1.2.1　麻醉前准备

术前禁食8 h，禁饮3 h。入室后，立即建立左上肢静脉通道，行左桡动脉穿刺置管，监测心电图、收缩压/舒张压、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、经皮动脉血氧饱和度、HR和呼吸频率，采用Narcotrend脑电监测仪监测麻醉深度，并给予高纯氧流量4～6 L/min面罩通气。麻醉诱导前10 min，G组将格隆溴铵（生产厂家：成都苑东生物制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20203545）4 μg/kg，用生理盐水稀释至5 mL后静脉注射，随即恒速静脉泵注1 μg/kg右美托咪定（生产厂家：湖南科伦制药有限公司，批准文号：国药准字H20183149）10 min；C 组给予生理盐水5 mL，恒速静脉泵注右美托咪定与G组一致。

1.2.2　麻醉诱导

依次缓慢静注舒芬太尼0.5 μg/kg、丙泊酚1.0～1.5 mg/kg、地塞米松10 mg和罗库溴铵0.6 mg/kg，同时行机械通气控制呼吸。3 min后，于可视喉镜下行气管插管，连接麻醉机行容量控制通气，参数设置：吸入气体中氧气占比为60%，氧流量2 L/min，潮气量6～8 mL/kg，呼吸频率12～16次/min，吸气时间与呼气时间的比值为1∶2，根据呼气末二氧化碳分压调整呼吸参数，维持其在35～45 mmHg。

1.2.3　麻醉维持

术中恒速输注乳酸钠林格氏液，静脉泵注丙泊酚2～7 mg/（kg·h）和瑞芬太尼0.2～0.5 μg/（kg·min），维持Narcotrend指数在36～56。间断静注罗库溴铵以维持肌松，并在手术结束前30 min停用。维持血压在基础值≤ 30%。若患者MAP < 65 mmHg或收缩压下降幅度较基础值 > 30%，则静注麻黄碱6～12 mg；若患者发生心动过缓（HR < 50次/min），且30 s内未恢复，则静注阿托品0.5 mg。

1.2.4　术后处理

手术伤口缝合完毕后停止输注麻醉药物，并静注氟比洛芬酯50 mg。待患者呼之睁眼、意识清醒和自主呼吸恢复良好（潮气量 > 6 mL/kg，呼吸频率 > 10次/min）后吸痰，并拔除气管导管，送麻醉恢复室（postanesthesia care unit，PACU）观察。

1.3　观察指标

1.3.1　血流动力学指标

记录静脉输注格隆溴铵/生理盐水前即刻（T₀）、输注后5 min（T₁）、输注后10 min（T₂）、气管插管后1 min（T₃）、切皮即刻（T₄）、气腹开始后2 min（T₅）、游离胆囊时（T₆）和拔管后1 min（T₇）的HR和MAP。

1.3.2　术中情况

记录术中低血压（MAP < 65 mmHg，或收缩压下降幅度 > 基础血压30%）、心动过缓（HR < 50次/min）的发生率、手术时间和阿托品使用率。

1.3.3　手术相关情况

记录术中丙泊酚用量、瑞芬太尼用量、舒芬太尼用量、罗库溴铵用量、PACU恢复时间、术后首次排气时间和口腔腺体分泌情况。采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分^[4]，评估气管拔除时口腔分泌物情况：分泌物几乎没有为0分，分泌物较少为1分，分泌物较多为2分，分泌物很多需要吸引为3分。

1.3.4　术后并发症

记录术后24 h恶心呕吐、口干和谵妄发生率。

1.4　统计学方法

采用SPSS 27.0统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（\overline{x}±s）表示，组间比较采用两独立样本ｔ检验，组内比较采用配对样本t检验，不同时点数据比较采用重复测量方差分析，两两比较采用LSD-t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用例或百分率（%）表示，组间比较采用χ²检验。Ｐ < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

所有患者均顺利完成手术。

2.1　两组患者不同时点血流动力学指标比较

G组T₂、T₃、T₄、T₅和T₆时点HR明显高于C组，T₁、T₂、T₃、T₄和T₅时点MAP明显高于C组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；G组T₂时点HR明显低于T₀时点，T₇时点明显高于T₀时点，C组T₁、T₂、T₄、T₅和T₆时点HR明显低于T₀时点，T₇时点明显高于T₀时点，差异均有统计学意义（P < 0.05）；G组T₁和T₂时点MAP明显高于T₀时点，T₆时点MAP明显低于T₀时点，C组T₄、T₅和T₆时点MAP明显低于T₀时点，差异均有统计学意义（P < 0.05）。两组患者T₀、T₁和T₇时点的HR，以及T₀、T₆和T₇时点的MAP比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2　两组患者术中情况比较

G组术中心动过缓发生率明显低于C组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组患者手术时间、术中低血压发生率和阿托品使用率比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.3　两组患者手术相关情况比较

G组口腔分泌物评分明显低于C组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组患者术中丙泊酚用量、罗库溴铵用量、舒芬太尼用量、瑞芬太尼用量、PACU恢复时间和术后首次排气时间比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

2.4　两组患者术后并发症比较

两组患者术后24 h均未出现谵妄；G组术后24 h口干发生率明显高于C组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组患者恶心呕吐发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

3 讨论

3.1　右美托咪定的作用机制

近年来，舒适化医疗逐渐受到临床关注和重视。与开腹手术比，LC具有创伤小、术后疼痛轻和恢复快等优点，但仍存在麻醉和手术等因素引起的围手术期自主神经功能紊乱，导致血流动力学剧烈波动，如：心律失常、血压波动和心肌局部缺血等。右美托咪定是一种高选择性α₂受体激动药，通常静注后6 min左右可分布全身，达到峰值的时间为25～30 min，体内半衰期2 h左右。其通过作用于中枢和外周神经系统的α₂受体，产生抗焦虑和镇痛等药理作用，且能有效地缓解手术和麻醉操作所导致的应激反应，但其具有明显的抗交感作用，使HR减慢。尤其是行LC的患者，因围手术期刺激腹膜和牵拉胆囊等，更易发生自主神经紊乱，导致HR进一步降低。本研究结果显示，与T₀比较，C组在麻醉诱导前给予负荷剂量1 μg/kg的右美托咪定，在T₁、T₂、T₄、T₅和T₆时点HR明显降低，T₄、T₅和T₆时点MAP明显降低，差异均有统计学意义（P < 0.05）。这证实：麻醉诱导前给予右美托咪定，能够有效地减轻麻醉和手术刺激等引起的应激反应，使患者HR和MAP降低。具体机制可能为：右美托咪定可通过激动神经末梢突触前膜α₂受体，抑制去甲肾上腺素的释放，抑制交感神经兴奋，增加迷走神经张力，从而减慢HR，降低全身血管阻力，间接降低心肌收缩力、心排量和血压^[5]。

3.2　格隆溴铵的作用机制

格隆溴铵是一种不易穿过血脑屏障的胆碱能受体拮抗剂，很少发生中枢神经系统的不良反应。SIMPSON等^[6]研究发现，格隆溴铵能有效地降低患者术后谵妄的发生率。由于本研究对象为 < 65岁的成年人，其研究结果并未显示出格隆溴铵对减少术后谵妄有明显益处。术后谵妄与年龄、药物、贫血、感染和严重疼痛等多种因素有关，格隆溴铵只是其中的一个药物因素。术后出现恶心呕吐会增加患者不适，降低患者满意度。URE等^[7]报道，格隆溴铵预处理，能降低恶心呕吐的发生率。本研究结果与之不一致，可能的原因为：格隆溴铵限制通过血脑屏障，对呕吐中枢的M受体无作用，也可能与本研究纳入的样本量小有关。

3.3　格隆溴铵联合右美托咪定用于麻醉诱导的作用机制

麻醉诱导前给予右美托咪定，可能导致全身血管舒张、血压下降、心脑血管灌注不足、心肌缺血、HR失常和电解质紊乱等，常给患者带来严重的后果。格隆溴铵是选择性的M胆碱受体拮抗剂，对不同M受体亚型的选择性顺序为：M₁ > M₃ > M₂ > M₄ > M₅，对M₁和M₃受体的选择性高于M₂受体的3～5倍，对心脏M₂受体作用弱，使HR更加平稳，且不增加心肌耗氧量，还能降低心律失常的发生率^[8]。格隆溴铵是长效抗胆碱能药，其抗迷走神经作用时间为2至3 h，与右美托咪定的抗交感作用时间相当。本研究结果显示，与C组相比，G组HR和MAP变化较为平稳，且G组心动过缓发生率明显低于C组，这提示：术前应用格隆溴铵，能有效地预防右美托咪定导致的心动过缓，对HR影响较小，在维持循环平稳的同时，更有利于患者围手术期自主神经的平衡稳定与早期恢复。其作用机制可能为：格隆溴铵能减轻右美托咪定的迷走神经紧张性^[9]。此外，格隆溴铵具有强烈而持久的外周抗胆碱作用，能有效地减少唾液腺、支气管分泌物和口咽部分泌^[10]。TAO等^[11]研究表明，格隆溴铵能有效地抑制口腔分泌物。本研究结果显示，与C组比较，G组口咽部分泌量明显减少，也验证了上述研究结果。

3.4　本研究的局限性

1）本研究样本量较小，且仅纳入LC患者，还需进一步扩大样本量，并对不同类型的手术患者进行探索；2）本研究纳入受试对象的范围较窄，下一步需对患儿、老年患者和重症患者等进行研究；3）术前用药仅选取格隆溴铵和生理盐水，未纳入其他M受体拮抗剂，故其作用还需进一步探索。

综上所述，麻醉前静脉给予格隆溴铵应用于LC，有利于减少心动过缓的发生，在维持围手术期循环稳定的同时，还能减少口腔分泌物，且对术后谵妄和恶心呕吐的发生率无明显影响。值得临床推广应用。

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