血清白细胞介素-17和可溶性血红蛋白清道夫受体163对结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的预测价值

Predictive value of serum IL-17 and sCD163 for early anastomotic leakage in patients with colorectal cancer after laparoscopic surgery

摘要

目的 探讨血清白细胞介素-17（IL-17）和可溶性血红蛋白清道夫受体163（sCD163）对结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的预测价值。 方法 选取2022年6月－2024年6月该院收治的80例行腹腔镜手术的结直肠癌患者作为研究对象，根据患者术后7 d内是否发生吻合口瘘，将患者分为吻合口瘘组（17例）和非吻合口瘘组（63例）。酶联免疫吸附测定（ELISA）检测患者术前1 d、术后1 d、术后3 d、术后5 d和术后7 d的血清IL-17和sCD163水平，比较两组患者临床资料。采用多因素Logistic回归模型，分析影响结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的独立危险因素；采用受试者操作特征曲线（ROC curve），分析血清IL-17和sCD163水平对结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的预测价值。 结果 吻合口瘘组肿瘤距肛门距离 < 7 cm占比高于非吻合口瘘组，术后7 d引流量多于非吻合口瘘组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；两组患者不同时点血清IL-17和sCD163水平组间、时间和交互效应比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）；多因素Logistic回归分析结果显示：肿瘤距肛门距离 < 7 cm（OR＾ = 3.176，95%CI：1.128～8.940）、术后3 d血清IL-17水平 ≥ 43.95 pg/mL（OR＾ = 2.145，95%CI：1.281～3.592）和术后5 d血清sCD163水平 ≥ 81.02 pg/mL（OR＾ = 1.852，95%CI：1.225～2.801）是结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的独立危险因素（P < 0.05）；血清IL-17和sCD163两者联合，预测结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的曲线下面积（AUC）为0.923，两者联合诊断效能优于血清IL-17或sCD163单一诊断（Z_{两者联合-IL-17} = 2.77、Z_{两者联合-sCD163} = 2.11，P < 0.05）。 结论 结直肠癌腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的患者，血清IL-17和sCD163水平会升高，两者联合检测，对预测结直肠癌患者腹腔镜术后早期吻合口瘘的发生风险，有一定的临床价值。

Abstract

Objective To investigate the predictive value of serum interleukin-17 (IL-17) and soluble hemoglobin scavenger receptor 163 (sCD163) for early anastomotic leakage in patients with colorectal cancer after laparoscopic surgery. Methods From June 2022 to June 2024, 80 colorectal cancer patients who underwent laparoscopic surgery were selected as the study subjects. Patients were subdivided into an anastomotic leakage group (17 cases) and a non-anastomotic leakage group (63 cases) according to whether an anastomotic leakage occurred within 7 d postoperatively. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was applied to detect the levels of serum IL-17 and sCD163 in patients on preoperative day 1, postoperative day 1, postoperative day 3, postoperative day 5, and postoperative day 7. The clinical data of the two groups were compared. Multivariate Logistic regression was applied to analyze the influencing factors of early anastomotic leakage in colorectal cancer patients after laparoscopic surgery. The receiver operating characteristic curve (ROC curve) was applied to analyze the predictive value of serum IL-17 and sCD163 levels for early anastomotic leakage in colorectal cancer patients after laparoscopic surgery. Results The percentage of distance between tumor and anus < 7 cm was higher in the anastomotic leakage group than that in the non-anastomotic leakage group, and the amount of drainage was more than that in the non-anastomotic leakage group at 7 d postoperatively, the differences were statistically significant (P < 0.05). There were statistically significant differences in the levels of serum IL-17 and sCD163 between the two groups of patients at different time points, as well as in time and interaction effects (P < 0.05). Distance between tumor and anus <7 cm (OR＾ = 3.176, 95%CI: 1.128 ~ 8.940), serum IL-17 level ≥ 43.95 pg/mL at 3 d postoperatively （OR＾ = 2.145, 95%CI: 1.281 ~ 3.592), and serum sCD163 level ≥ 81.02 pg/mL at 5 d postoperatively (OR＾ = 1.852, 95%CI: 1.225 ~ 2.801) were the risk factors of early anastomotic leakage in patients with colorectal cancer after laparoscopic surgery (P < 0.05). The area under the curve (AUC) of the combination of serum IL-17 and sCD163 in predicting early anastomotic leakage in colorectal cancer patients after laparoscopic surgery was 0.923, which was superior to the single diagnosis of serum IL-17 and sCD163 (Z_{combination-IL-17} = 2.77, Z_{combination-sCD163} = 2.11, P < 0.05). Conclusion Serum IL-17 and sCD163 levels are elevated in colorectal cancer patients with early anastomotic leakage after laparoscopic surgery. The combined detection of the two has certain clinical value in predicting early anastomotic leakage in patients with colorectal cancer after laparoscopic surgery.

Graphical abstract

关键词

结直肠癌 / 腹腔镜 / 白细胞介素-17（IL-17） / 可溶性血红蛋白清道夫受体163（sCD163） / 早期吻合口瘘

Key words

colorectal cancer / laparoscope / interleukin-17 (IL-17) / soluble hemoglobin scavenger receptor 163 (sCD163) / early anastomotic leakage

结直肠癌是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤之一，是世界第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。2018年，全球新发病例数约为180万，死亡人数约为88万人，持续上升的发病率和病死率，对人类健康造成了重大威胁^[1]。腹腔镜手术作为一种微创手术，已被广泛应用于结直肠癌的治疗中，其相较于传统开腹手术，具有术后恢复快、疼痛轻、住院时间短和并发症少等优点。尤其对于早期结直肠癌患者，腹腔镜手术在肿瘤切除范围、淋巴结清扫和术后生存率方面，与开腹手术效果相似，可明显提高患者生活质量^[2]。随着手术技术的进步，腹腔镜技术在复杂病例中的应用范围也不断扩大，如：中晚期结直肠癌的根治性切除术。即使在微创手术背景下，吻合口瘘依然是结直肠癌腹腔镜术后最严重的并发症之一，可造成患者术后感染，延长住院时间，增加治疗费用，严重者导致死亡^[3]。因此，如何在腹腔镜手术中早期识别吻合口瘘的高危患者，已成为目前临床研究的重要方向。近年来，随着免疫学和分子生物学的快速发展，一些炎症标志物在预测吻合口瘘的作用中逐渐被发现。白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）是主要的促炎性细胞因子之一，其通过调节癌症生长和肿瘤消除，在某些炎症相关的肿瘤微环境中发挥重要作用。有研究^[4]指出，IL-17水平在结直肠癌患者的血清中升高，可对结直肠癌的转移和预后，起到重要作用。可溶性血红蛋白清道夫受体163（soluble hemoglobin scavenger receptor 163，sCD163）是CD163在裂解酶的作用下，释放产生的一种溶解形式，是各种炎症性疾病的重要生物标志物，包括：脓毒症、肝病和巨噬细胞活化综合征等。此外，高水平sCD163与不同癌症类型的疾病进展和临床结果相关，其在结直肠癌患者中水平升高，可作为结直肠癌的生物标志物^[5-6]。本研究通过检测患者血清IL-17和sCD163水平，进一步探讨IL-17和sCD163对结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的预测价值，以期为临床早期预测和预防术后吻合口瘘提供参考依据。

1 资料与方法

1.1　一般资料

选取2022年6月－2024年6月本院收治的80例行腹腔镜手术的结直肠癌患者作为研究对象，根据患者术后7 d内是否发生吻合口瘘，将患者分为吻合口瘘组（n = 17）和非吻合口瘘组（n = 63）。其中，男48例，女32例，年龄46～74岁，平均（64.82±8.31）岁。

纳入标准：符合《中国早期结直肠癌及癌前病变筛查与诊治共识意见（2024年11月·重庆）》^[7]中结直肠癌的诊断标准，并经病理检查确诊者；首次行腹腔镜根治术者；未发生远处转移；患者及其家属均签署知情同意书。排除标准：合并其他恶性肿瘤者；合并其他脏器功能受损者；术前合并有感染性疾病或自身免疫性疾病者；术前行放疗或化疗等治疗者。本研究经医院伦理委员会审批，伦理批件号：HBZY2022-C32-06。

1.2　方法

1.2.1　临床资料收集

收集患者年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、肿瘤直径、TNM分期、分化程度、手术时间、术中出血量、肿瘤距肛门距离和术后7 d引流量等临床资料。

1.2.2　血清IL-17和sCD163水平的测定

采集患者术前1 d、术后1 d、术后3 d、术后5 d和术后7 d空腹外周静脉血5 mL，室温静置30 min后，用离心机离心10 min，留取上清液，在-80℃冰箱中保存待检。采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测IL-17（生产厂家：北京义翘神州科技股份有限公司，货号：KIT12047）和sCD163（生产厂家：杭州联科生物技术股份有限公司，货号：EK1110）水平，绘制IL-17和sCD163的标准品回归曲线，并同步处理血清样本，用酶标仪（生产厂家：武汉核成科技发展有限公司，型号：SPECTROstar Omega）测定不同浓度标准品和血清样本在450 nm处的吸光度值，根据标准回归曲线，计算血清IL-17和sCD163水平。所有步骤均按照试剂盒说明进行操作。

1.2.3　腹腔镜手术方法

在全身麻醉下完成手术，患者取平卧位。通过倾斜手术台调整体位，以暴露手术视野，在脐周建立二氧化碳气腹，压力维持在12～15 mmHg。置入腹腔镜，检查腹腔内是否存在转移或其他异常情况，探查肿瘤部位、腹腔脏器和淋巴结情况。确认手术切除范围后，根据肿瘤位置，标记切口范围，并确定肠管离断点。沿结肠或直肠系膜的自然解剖平面，逐步游离病变部位，使用超声刀或电凝刀，进行血管分离和淋巴结清扫，确保肠系膜动脉和静脉根部彻底切除后，沿盆腔自主神经保护区，精细操作。根据肿瘤位置和手术需要，行肠管端端吻合或端侧吻合，常规采用吻合器，完成结肠或直肠的机械吻合。在吻合完成后，用生理盐水进行漏气试验，确保吻合口密闭性良好，再彻底冲洗腹腔，移除游离的血液、组织碎片和灌洗液。根据术中情况，在吻合口周围放置腹腔引流管，检查气腹压力是否恢复正常，并逐步释放二氧化碳气体，逐层缝合腹壁切口，确保切口无张力且无渗漏，术毕。

1.2.4　术后处理

术后将患者送入恢复室，严密监测生命体征，特别要关注吻合口瘘的早期体征（如：腹痛、发热和引流液性状改变），常规使用抗生素预防感染，鼓励患者早期下床活动，以促进恢复。

1.3　吻合口瘘判定标准

满足下面任一项，可判定为术后发生吻合口瘘：1）出现弥漫性腹痛，局部压痛或腹膜炎体征；2）持续或反复发热、体温升高和/或白细胞水平升高；3）在腹腔引流管中发现脓性或粪性液体，在引流液中检测到细菌或粪便；4）腹部CT显示：腹腔游离气体，吻合口附近局部脓肿或积液；5）直肠造影检查发现造影剂从吻合口漏出或从引流管流出。术后7 d内发生的吻合口瘘为早期吻合口瘘^[8-9]。

1.4　统计学方法

选用SPSS 25.0统计学软件分析数据。计数资料以例（%）表示，比较采用χ²检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（\overline{x}±s）表示，组间比较，采用独立样本t检验，组内比较，采用方差分析，重复测量数据比较，采用重复测量方差分析，两两比较，采用LSD-t检验。采用Logistic回归模型，分析影响结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的独立危险因素；采用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC curve），分析血清IL-17和sCD163水平对结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　两组患者临床资料比较

两组患者性别、年龄、BMI、肿瘤直径、TNM分期、分化程度、手术时间和术中出血量比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；吻合口瘘组肿瘤距肛门距离 < 7 cm占比明显高于非吻合口瘘组，术后7 d引流量明显多于非吻合口瘘组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2　两组患者不同时点血清IL-17和sCD163水平比较

两组患者手术前后不同时点IL-17和sCD163的组间、时间和交互效应比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。吻合口漏组术后3 d的IL-17明显高于非吻合口漏组，吻合口漏组术后5 d的sCD163明显高于非吻合口漏组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3　影响结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的独立危险因素

以结直肠癌患者腹腔镜术后是否发生早期吻合口瘘（否 = 0，是 = 1）为因变量，以表1和表2中差异有统计学意义的因素[肿瘤距肛门距离（≥7 cm = 0， < 7 cm = 1）、术后7 d引流量（≤ 473 mL = 0，> 473 mL = 1）、术后3 d血清IL-17水平（< 43.95 pg/mL = 0，≥ 43.95 pg/mL = 1）和术后5 d血清sCD163水平（< 81.02 pg/mL = 0，≥ 81.02 pg/mL = 1）作为自变量，行多因素Logistic回归分析（引入水准为0.05），结果显示：肿瘤距肛门距离 < 7 cm（OR＾ = 3.176，95%CI：1.128～8.940）、术后3 d血清IL-17水平≥ 43.95 pg/mL（OR＾ = 2.145，95%CI：1.281～3.592）和术后5 d血清sCD163水平≥ 81.02 pg/mL（OR＾ = 1.852，95%CI：1.225～2.801）是结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的独立危险因素（P < 0.05）。见表3。

2.4　血清IL-17和sCD163水平对结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的预测价值

以结直肠癌患者腹腔镜术后是否发生早期吻合口瘘为状态变量（是 = 1，否 = 0），以术后3 d的血清IL-17水平和术后5 d的血清sCD163水平为检验变量，绘制ROC curve，结果显示：血清IL-17、sCD163，以及两者联合，预测结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的AUC分别为0.733、0.813和0.923，两者联合检测，预测术后早期吻合口瘘的价值明显优于血清IL-17或sCD163单一预测（Z_{两者联合-IL-17} = 2.77、Z_{两者联合-sCD163} = 2.11，P < 0.05）。见表4和图1。

3 讨论

3.1　吻合口瘘对预后的影响

吻合口瘘是腹腔镜结直肠癌手术后最严重的并发症之一。有研究^[10-11]显示，术后吻合口瘘的发生率为2.00%～19.00%，与死亡率直接相关的瘘管发生率为0.80%～27.00%。吻合口瘘不仅仅是单一的并发症，还会引发一系列严重的术后并发症。由于瘘口的存在，肠内容物可能泄漏至腹腔，引发腹腔感染和脓肿，进一步发展为伤口感染、弥漫性腹膜炎和败血症等危及生命的感染性疾病。一旦发生感染，通常需要行二次手术来修复瘘口或引流脓肿，不仅增加了手术难度，还延长了住院时间和恢复期，增加了治疗成本，增加患者生理和心理负担^[12]。吻合口瘘与术后肿瘤复发风险的增高密切相关，患者长期生存率明显下降，对于病情严重者，若感染未得到及时有效的控制，瘘管可发展为多器官功能衰竭，死亡率极高。因此，寻找早期预测发生吻合口瘘的指标，并制定预防措施，至关重要^[13-14]。

3.2　血清IL-17的表达水平对结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的诊断价值

血清IL-17主要参与体内的炎症反应和免疫调节，并在肿瘤微环境中，通过促进促炎性因子和趋化因子的分泌，诱导慢性炎症状态，从而在癌症的发生、发展和转移过程中，起到关键作用^[15]。有研究^[16]发现，血清IL-17与结直肠癌的发生、发展和术后转归密切相关，尤其是在结直肠癌患者术后，血清IL-17表达水平明显升高，与炎症反应相关。血清IL-17在其他炎症性疾病（如：肝硬化并发腹膜炎）中也显示出较高的预测价值，其具有较强的临床适用性^[17]。在腹腔镜结直肠癌手术中，血清IL-17水平的动态变化，可以反映术后炎症反应的严重程度和吻合口愈合情况。本研究中，吻合口瘘组和非吻合口瘘组术后血清IL-17水平均高于术前，这表明：腹腔镜术后患者出现炎症反应，并促进炎症因子分泌。吻合口瘘组术后3 d的血清IL-17水平明显高于非吻合口瘘组，且于此时达到峰值。本研究中，多因素Logistic回归分析也显示：血清IL-17 ≥ 43.95 pg/mL是影响结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的独立危险因素，这表明：术后3 d血清IL-17与患者吻合口瘘的发生密切相关。分析原因可能为：术后3 d是炎症反应的关键节点，高水平血清IL-17发挥促炎作用，可能干扰组织修复和结构稳定性，从而干扰吻合口的愈合过程。腹腔镜结直肠癌手术因其微创特性，可减轻患者术后炎症反应，但吻合口瘘依然是一个潜在风险。本研究进一步分析表明，血清IL-17可作为腹腔镜术后早期吻合口瘘的潜在生物标志物，术后3 d是重要的临床观察和干预时机。

3.3　血清sCD163的表达水平对结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的诊断价值

血清sCD163是单核巨噬细胞表面受体CD163的一种可溶性形式，主要由活化的巨噬细胞释放，与炎症有关，其被认为是选择性激活的M2巨噬细胞的标志物。有文献^[18]已在不同类型的癌症患者中发现循环sCD163水平升高，可用于估计全身M2巨噬细胞载量，并促进血管生成和基质金属蛋白酶的产生，从而促进肿瘤的生长和侵袭。有研究^[19]发现，在肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎患者中，血清sCD163水平升高，可作为疾病发生的早期诊断标志物。还有研究^[20]发现，血清sCD163在机体抗炎和促炎反应中均发挥作用，在急性感染性疾病中，血清sCD163水平会在短时间内迅速升高，对包括慢性阻塞性肺疾病在内的多种疾病的诊断和预后的评估，都有重要作用。临床关于血清sCD163预测结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的研究较少。但由于sCD163是促炎反应的标志物，能够反映巨噬细胞的促炎能力，其水平变化可能与吻合口的愈合状况相关。本研究中，两组患者术后血清sCD163水平均高于术前，吻合口瘘患者术后5 d的血清sCD163水平高于非吻合口瘘患者，且于此时达到峰值。本研究结果还显示，术后5 d血清sCD163水平 ≥ 81.02 pg/mL是结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的独立危险因素，这提示：sCD163可能通过反映巨噬细胞介导的促炎反应，间接影响吻合口愈合过程，腹腔镜手术虽然减轻了传统开腹手术的创伤，但是吻合口瘘的风险依然存在。本研究表明，sCD163作为促炎标志物，可用于早期检测腹腔镜术后吻合口愈合状态，尤其在术后5 d是重要的炎症反应节点，应作为临床重点监测时段。

3.4　血清IL-17和血清sCD163联合检测预测结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的应用价值

本研究中，ROC curve分析结果显示，血清IL-17和血清sCD163联合检测预测，结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的AUC为0.923，敏感度和特异度分别为94.12%和82.54%，两者联合检测的预测价值明显优于血清IL-17和血清sCD163单一检测。这提示：血清IL-17和血清sCD163表达水平的联合分析，可以更全面地反映腹腔镜术后炎症反应程度和吻合口愈合情况，为术后早期预测吻合口瘘的发生风险，提供了新的思路和依据。

3.5　本研究的局限性

本研究样本量较小，且纳入的影响因素有限，结果可能存在偏倚。有待进一步扩大样本量，分析特有影响因素的作用，并结合血清标志物水平，构建更加完善的吻合口瘘发生风险预测模型。

综上所述，结直肠癌腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的患者，血清IL-17和血清sCD163水平升高，术后3 d血清IL-17水平和术后5 d血清sCD163水平联合检测，预测结直肠癌患者腹腔镜术后发生早期吻合口瘘的发生风险，有较高的临床应用价值。

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