铁死亡诱导剂咪唑酮埃拉斯汀(IKE)通过抑制IL-6、 CCL5及CXCL9分泌缓解CIA小鼠的肺纤维化

摘要

目的 探索铁死亡诱导剂咪唑酮埃拉斯汀(IKE)对胶原蛋白诱发关节炎(CIA)小鼠肺纤维化的作用及潜在机制。方法 选取8周龄～10周龄DBA/1小鼠，按照完全Freund佐剂(CFA)与鸡Ⅱ型胶原蛋白混合乳化方法建立CIA小鼠模型，设置对照组、 CIA组、 CIA联合IKE组。每2 d进行关节评分与爪垫厚度测量，39 d后收集小鼠各脏器组织。HE染色、番红-固绿染色、甲苯胺蓝染色评价关节处组织病理改变；Masson染色评价肺部组织病理改变。免疫组织化学染色法检测肺组织α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、成纤维细胞活化蛋白α(FAPα)、转化生长因子β(TGF-β)及Ⅰ型胶原蛋白(Col1)、白细胞介素1(IL-1)、 IL-6、 IL-17及肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达水平；Olink mouse exploratory panel检测小鼠血清细胞因子IL-17α、 IL-17F、 TGF-β1、整合素亚基β6(ITG-β6)、 TNF受体超家族成员11B(TNFRSF11b)、 TNF受体超家族成员12A (TNFRSF12a)、 IL-6、 IL-1α、 IL-1β、 IL-10、 TNF-α、 CC趋化因子配体5(CCL5)、 CCL2、 CXC趋化因子配体9(CXCL9)、 CXCL1、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸激酶(NADK)、促红细胞生成素(EPO)、集落刺激因子2(CSF2)、 TGF-α、 CCL20、 CCL3水平。结果 与CIA组相比，CIA联合IKE组治疗后关节炎症及关节损伤明显缓解；肺组织α-SMA、 FAPα、 TGF-β和Col1表达水平均呈下降趋势，表明CIA小鼠肺部胶原蛋白聚集减少，组织病变明显缓解；IL-6、 CCL5、 CXCL9、 IL-6水平显著下降表明CIA小鼠肺部炎症显著缓解。结论 IKE除缓解CIA小鼠关节炎症及关节损伤外，还可通过抑制IL-6、 CCL5及CXCL9表达缓解CIA伴发的肺纤维化。

关键词

类风湿性关节炎(RA) / 胶原蛋白诱发关节炎(CIA) / 铁死亡 / 咪唑酮埃拉斯汀(IKE) / 肺纤维化