CEACAM4促进胶质母细胞瘤恶性进展并调控髓系细胞介导的免疫抑制微环境

摘要

目的 探讨癌胚抗原相关细胞黏附分子4(CEACAM4)在胶质母细胞瘤(GBM)免疫抑制微环境中的功能作用及分子机制，明确其对肿瘤恶性进展、免疫逃逸的影响，并评估其作为潜在预后标志物和治疗靶点的价值。方法 基于癌症基因组图谱(TCGA)、中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)和基因表达综合数据库(GEO)开展CEACAM4表达特征、生存预后及免疫浸润相关性分析。利用短发夹RNA(shRNA)介导的基因沉默技术构建CEACAM4敲低胶质瘤细胞模型，通过体外功能实验评估CEACAM4对肿瘤细胞增殖、迁移、细胞周期及凋亡的影响。采用肿瘤细胞-巨噬细胞共培养体系分析CEACAM4对髓系细胞募集及肿瘤相关巨噬细胞(TAM)极化的调控作用，并通过异种移植模型验证其体内生物学功能。结果 CEACAM4在胶质瘤组织中显著过表达，且在异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型、 1p/19q非缺失型及高级别肿瘤中表达水平更高。高水平CEACAM4表达与患者不良总生存期显著相关。功能研究显示，CEACAM4敲低可抑制胶质瘤细胞增殖、迁移能力，诱导G1期阻滞并促进细胞凋亡。该基因的缺失可降低胶质瘤细胞对巨噬细胞的募集能力，并抑制TAM向免疫抑制性M2表型极化。生物信息学分析证实，CEACAM4表达水平与免疫抑制性髓系细胞浸润呈正相关。体内实验显示，CEACAM4敲降能显著抑制肿瘤生长，并减少肿瘤组织中免疫抑制性髓系细胞积聚。结论 本研究表明，CEACAM4通过促进肿瘤恶性转化与调控髓系细胞介导的肿瘤免疫抑制微环境这一双重机制，驱动胶质瘤进展。CEACAM4不仅可作为预测GBM患者预后的潜在生物标志物，也可能成为改善免疫治疗响应和克服治疗耐药的新型治疗靶点。

关键词

肿瘤微环境 / 免疫抑制 / 胶质瘤 / CEACAM4 / 预后生物标志物

基金资助

陕西省自然科学基础研究计划(2025JC-QYCX-065); 消化系肿瘤整合防治全国重点实验室创新性探索项目(2025GTEP011); 空军军医大学交叉融合专项(2024JC006)