尿石素A通过调控铁死亡保护酒精肾脏损伤的作用机制研究

摘要

目的 探究尿石素A(UA)对酒精肾脏损伤的保护作用机制及分子靶点。方法 动物实验采用500 mL/L酒精给小鼠灌胃[5 g/(kg·d)],连续3 d诱导酒精肾脏损伤，在此基础上给予不同剂量UA进行保护。在动物和细胞干预实验中，给予沉默信息调节因子(SIRT1)抑制剂EX-527进行干预。相应试剂盒检测肾脏功能指标肌酐(CREA)和尿素氮(BUN)、氧化应激指标丙二醛(MDA)和还原型谷胱甘肽(GSH)、肾脏损伤分子1(KIM-1)、炎症因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)和铁离子含量。Western blot法检测谷胱甘肽过氧化物酶4(GPx4)、胱氨酸/谷氨酸反向转运体轻链(xCT)、核因子E2相关因子2(Nrf2)和血红素加氧酶1(HO-1)的表达水平。网络药理学分析UA保护肾脏损伤的铁死亡核心靶点。结果 酒精暴露能够引起肾脏功能指标CREA和BUN升高，氧化损伤指标MDA、 KIM-1以及炎症因子升高，抗氧化因子GSH降低，给予UA能够对上述指标起到明显的保护作用。同时UA能够显著抑制酒精引起的铁离子含量增加以及GPx4、xCT、Nrf2和HO-1蛋白水平的降低。网络药理学分析筛选获得7个核心靶分子，干预核心靶点SIRT1能够在细胞水平和动物水平显著拮抗UA对酒精诱导的Nrf2通路、铁死亡和肾脏氧化损伤以及肾脏功能的保护作用。结论 酒精暴露能够引起明显的肾脏氧化损伤，损害肾脏功能，UA能够通过靶点分子SIRT1,激活Nrf2信号通路，抑制铁死亡，改善酒精暴露引起的肾脏氧化损伤及肾脏功能降低。

关键词

尿石素A / 抗氧化 / 氧化应激 / 网络药理学 / 酒精肾脏损伤

基金资助

江西省卫生健康委科技计划(SKJP1220241921)