儿童急性白血病（acute leukemia, AL）作为儿童期最常见的恶性肿瘤之一，其治疗已取得显著进展。目前，仅通过联合化疗，儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）和急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia, AML）的5年总体生存率分别可达到80%和60%以上
［1-2］。然而，化疗可导致免疫功能抑制、粒细胞缺乏（中性粒细胞绝对值<0.5×10
9/L）以及黏膜屏障破坏等不良反应，这些因素导致感染风险增高
［3］。尽管细菌感染是儿童AL化疗后感染的常见原因，但近年来，随着对高危、难治或复发儿童白血病等恶性肿瘤化疗强度的增大及异基因造血干细胞移植的应用，侵袭性真菌病（invasive fungal disease, IFD）的发生率逐年上升，成为影响AL患儿预后的重要因素之一
［4-5］。慢性播散性念珠菌病（chronic disseminated candidiasis, CDC）作为IFD中一种特殊的临床和病理亚型，其临床表现的非特异性增加了误诊和漏诊的风险，而且CDC通常为突破性感染，治疗挑战大，疗程长，可能直接导致患者死亡或因治疗延误而导致白血病复发
［6-8］。本研究通过对福建省三家医院收治的AL化疗后合并CDC的患儿进行回顾性分析，旨在深入探讨CDC的临床特征、诊断难点及预后情况，以期提高临床医生对儿童AL化疗后合并CDC的认识和诊治能力。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为多中心回顾性研究。选择2015年1月—2023年12月在福建医科大学附属协和医院、福建医科大学附属漳州市医院及福建医科大学附属泉州第一医院这3家医院AL化疗后合并CDC的患儿作为研究对象。本研究经福建医科大学附属协和医院伦理委员会批准（批号：2024KY198），本研究为回顾性研究，不涉及患儿诊治干预，已豁免知情同意。
纳入标准：（1）年龄≤14岁；（2）符合ALL或AML诊断标准
［9］；（3）符合CDC诊断标准
［4］。排除标准：（1）既往有相同菌株CDC病史；（2）完成所有化疗疗程后出现的CDC。
1.2 资料收集
制定统一的临床资料收集表，收集资料包括年龄、性别、白血病类型及治疗方案，CDC发生所处的化疗阶段、临床表现、血常规、血生化、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、降钙素原（procalcitonin, PCT）、血培养、影像学及活检组织病理检查结果，治疗及转归等。
1.3 基础病诊断标准、治疗方案及危险分层
ALL及AML的诊断标准分别依据世界卫生组织2016版淋巴细胞及髓细胞肿瘤分类诊断标准
［9］。ALL患儿治疗方案和危险分层采用中国儿童白血病协作组（Chinese Children Leukemia Group, CCLG）ALL-2008方案
［10］或中国儿童肿瘤协作组（Chinese Children's Cancer Group, CCCG）ALL-2015方案
［11］。AML患儿治疗方案和危险分层采用华南儿童AML-2015方案
［12］。AL患儿根据化疗方案进行危险分层，分为低危（low risk, LR），中危（immediate risk, IR）、高危（high risk, HR）。
1.4 CDC的诊断标准
根据《儿童血液系统疾病及恶性肿瘤侵袭性真菌病诊疗建议》
［4］及《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》（第六次修订版）
［13］诊断CDC。在过去2周内发生过一次念珠菌血症后至少出现以下2种情况中的一种：肝脏或脾脏影像学检查发现小的、靶形脓肿病灶（牛眼征）；眼科检查发现进展性视网膜渗出。根据宿主因素、临床及影像学表现、β-D-葡聚糖试验（β-D-glucan test, G试验）/半乳甘露聚糖试验（galactomannan test, GM试验）及微生物学标准，将诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定4个级别（
表1）
［4，13］。
1.5 抗真菌治疗原则
在ALL化疗中通常不使用预防性抗真菌治疗，但在AML的首次诱导化疗后常规使用伏立康唑进行预防性抗真菌治疗。在粒细胞缺乏期间对发热患儿进行经验性广谱抗生素治疗，如果在使用抗生素治疗3 d后发热仍未消退，则经验性抗真菌药物治疗；明确为CDC后，进行目标治疗。对于未使用棘白菌素类抗真菌药物（包括卡泊芬净和米卡芬净）的患儿，首选卡泊芬净［首剂70 mg/（m
2·d），之后50 mg/（m
2·d）］；对于已使用卡泊芬净或米卡芬净治疗的患儿首选两性霉素B脂质体［从0.5 mg/（kg·d）开始，逐渐加量，目标剂量为2~3 mg/（kg·d）］。治疗7 d后评估，根据IFD评估标准
［4，13］，对于无效（临床、影像学和微生物学综合评估为无改善或进展），则考虑两性霉素B脂质体+卡泊芬净或泊沙康唑［18~24 mg/（kg·d），分4次服用，最大剂量为800 mg/d］联合治疗。
1.6 统计学分析
采用SPSS 25.0软件进行统计分析。分类变量以百分率（%）或构成比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。计量资料以中位数（范围）表示，采用非参数秩和检验Mann-Whitney U检验。所有检验均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 CDC在不同AL类型、危险度分层及化疗阶段的发生率
研究期间共收治1 668例AL患儿，其中ALL患儿1 420例，AML患儿248例。共纳入CDC患儿32例，占所有AL患儿1.92%。其中68.75%（22/32）发生于诱导化疗阶段（基础病未缓解），31.25%（10/32）发生于强化化疗阶段（基础病已完全缓解）。对比不同基础病、危险度分层及化疗阶段合并CDC的发生率，ALL组IR/HR患儿CDC的发生率显著高于LR患儿，诱导期发生率显著高于强化期（
P<0.05）。AML患儿危险度分层及治疗阶段CDC的发生、AML与ALL患儿CDC发生比例比较差异均无统计学意义（
P>0.05）。见
表2。
2.2 CDC的临床及实验室检查特征
32例CDC患儿中，男21例，女11例，中位年龄6（范围：1~13）岁。所有患儿在诊断CDC前的4周内均有粒细胞缺乏持续超过1周，但在出现影像学改变（肝脾可见特征性的低密度病灶）时，所有患儿均为非粒细胞缺乏状态。所有CDC患儿均在粒细胞缺乏期间出现广谱抗生素（包括亚胺培南/西司他丁、万古霉素等）治疗无效的反复高热（体温≥39℃），即使出现肝脾播散病灶也仅有12%（4/32）伴右上腹疼痛（肝区痛）。32例均有CRP升高，中位CRP值115.84（范围：48.5～>200）mg/L（参考值：<5 mg/L），其中97%（31/32）CRP明显升高（≥50 mg/L）。32例均有PCT升高，中位PCT值0.285（范围：0.08～8.21）ng/mL（参考值：<0.05 ng/mL），其中仅有19%（6/32）PCT明显升高（≥0.5 ng/mL）。G试验阳性率72%（23/32），可表现为持续阳性或退而复升。32例AL化疗后合并CDC患儿的临床及实验室检查特征如
表3所示。
2.3 CDC的实验室检查及影像学改变特征
所有CDC患儿在病程中均进行肺部电子计算机断层扫描（computed tomography, CT）检查，94%（30/32）CT提示有炎症改变，其中27%（8/30）表现为多发结节影、磨玻璃影等IFD相对特异的特征，而73%（22/30）则表现为双肺或单肺的斑片影、片状模糊影等非特异性改变（
图1）。所有患儿均行肝脾磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）检查，所有患儿均有肝、脾和/或肾多发病灶（长T1长T2信号，增强后可见病灶周围环形强化），治疗后最长随访18个月（停止抗真菌治疗后6个月），患儿无症状，但复查肝脾MRI仍能发现少许病灶残留（例17，推测可能为瘢痕）（
图2）。
2.4 CDC的诊断、治疗及结局
32例CDC患儿中，10例为确诊（6例有血培养阳性+特异性的临床及影像学表现，另外4例通过肝脏活检病理确诊），16例为临床诊断，6例为拟诊。肝脏（26/32，81%）为最常见的受累部位，其次为脾脏（16/32，50%），肾脏（7/32，22%），皮肤软组织（4/32，12%），颅脑（3/32，9%），关节（2/32，6%），甲状腺（1/32，3%）。32例CDC患儿均为突破性真菌感染，22例患儿在诊断CDC前接受过伏立康唑治疗，在诊断CDC后，改为卡泊芬净抗真菌，仅2例可控制感染，另外20例卡泊芬净单药无法控制，加两性霉素B脂质体联合抗真菌；另外11例患儿在诊断CDC前已使用过卡泊芬净，在诊断CDC后均改为两性霉素B脂质体，其中2例单药治疗有效，9例单药治疗无效，加泊沙康唑联合抗真菌。31例含两性霉素B脂质体方案治疗过程中，有13%（4/31）患儿因严重低钾血症或肾功能损伤，暂停两性霉素B脂质体，改为卡泊芬净+泊沙康唑联合抗真菌治疗。23例患儿治愈，9例治疗失败：其中5例因无法负担长时间使用抗真菌药物费用而放弃，最终死亡；2例感染无法控制死亡（1例感染性休克、1例消化道大出血）；2例在治疗中因白血病复发死亡。总体病死率28%，归因病死率22%。对比治疗成功与失败病例的临床特征发现，治疗失败组CRP≥50 mg/L和/或G试验阳性持续时间超过2周、卡泊芬净治疗期间出现突破性感染的患儿比例显著高于治疗成功组（均
P<0.05）（
表4）。
3 讨论
CDC作为IFD中的特殊类型，误诊和漏诊率高，往往为突破性感染，治疗挑战大，易导致患儿死亡、白血病复发，因此亟需深入研究。AL化疗后合并CDC较为罕见，Madney等
［15］对AL化疗后合并CDC患儿进行了一项单中心回顾性研究显示，2013—2018年5年间2 651例新诊断AL化疗后合并CDC的发生率为1.00%。本研究回顾性分析了2015—2023年8年间多中心1 668例新诊断AL化疗后合并CDC患儿的病例资料，显示AL患儿化疗后合并CDC的发生率为1.92%，稍高于以上研究，这可能与化疗强度、诊断纳入标准不同有关，也可能与地区差异有关。本研究还显示AL，尤其是ALL化疗后CDC的发生率在IR/HR组显著高于LR组，这提示高风险患儿因疾病的严重性及强化的治疗方案而更易发生感染，需要特别关注。
CDC缺乏特异性临床表现，血培养阳性率低，影像学是诊断CDC的重要手段，需要综合临床、血清学、体液培养及影像学检查结果进行分层诊断。在本研究中，CDC确诊主要依赖血培养阳性和影像学检查（包括肺部CT或肝脾MRI）显示的特征性病灶。部分患儿的血培养检出念珠菌，同时影像学检查发现肝脏和脾脏存在典型的靶形病灶，支持CDC的确诊。CDC的临床诊断依赖于临床表现和实验室检查结果。在本研究中，部分患儿在反复发热和粒细胞缺乏的情况下，虽血培养未能确认，但结合G试验及影像学阳性结果，仍确认为临床诊断。CDC拟诊病例通常表现为具备CDC的某些症状，但缺乏明确的实验室或影像学证据。本研究中部分患儿在临床表现上类似CDC，但相关检查未能明确结果，就被纳入拟诊类别。通过分层诊断，我们能更好地理解患儿病情，并为个体化治疗提供依据。同时，此方法在实际应用中有助于提高CDC的早期诊断率，减少漏诊和误诊的风险。
IFD普遍影响下呼吸道，而CDC多由肺部IFD发展而来，因此肺部CT是CDC诊断及治疗后评估的重要手段
［16-18］。本研究显示，在32例确诊和临床诊断的病例中，有30例患儿肺部存在感染病灶，提示肺部是AL患儿发生IFD最常见的部位。典型影像学表现为多发性致密结节样病变和空洞，研究表明，这些特征在区分真菌与细菌或病毒性肺部感染具有较高的诊断特异性，其分布模式、大小和发展速度可以提供关于病情进展的重要线索，对于评估治疗效果和预后具有重要的临床意义
［4，13］；不典型影像学表现为炎症性浸润、气胸，虽缺乏特异性，但对监测感染和制定治疗计划至关重要，定期复查肺部CT可帮助判断是否需要调整治疗方案或延长治疗周期。
CDC主要影响肝脾和肾脏，故也称为肝脾念珠菌病
［19］，通常发生在粒细胞缺乏的晚期或化疗后中性粒细胞恢复的早期阶段
［20］。念珠菌在血液中生长和繁殖后，渗入血液并扩散到两个或多个不相邻的器官，导致相应器官的感染。因此肝脾影像学检查对诊断CDC至关重要。肝脾影像学检查（多普勒超声、CT、MRI）中，CDC表现为多发、圆形或椭圆形低密度病变，通常被描述为牛眼征、车轮征或典型的靶型
［21］。MRI在诊断和随访方面的准确性和敏感性高于CT或超声检查
［22-24］，MRI的特征性发现主要为肝脏的多灶性病变：T2加权像高信号，T1加权像低信号（长T1信号可能与低蛋白质液体积聚相关，而长T2信号则反映了炎症细胞浸润和组织水肿的存在），中央低信号与外周增强的环形强化（表明病灶中心可能发生坏死，而周围组织则是活动性炎症或血管增生，有助于确认感染性质，指示潜在的病程活跃度）
［23-24］。在抗真菌治疗中，肝脾病灶的MRI信号特征变化可以提供关于治疗相应的重要信息。信号减弱或病灶缩小通常表明治疗有效，如果病灶持续存在或信号强度增加，则需要调整治疗策略。虽然国外资料证实，MRI显示肝脾病变完全消失的中位时间为9周
［25］，但是本研究随访发现，尽管部分患儿病情已有一定改善，肝脾病变在9~12个月仍出现扩展。因此，在临床随访和治疗中，应适当增加肝脾MRI检查的频率，延长随访时间，延长抗真菌治疗的疗程。
因CDC患儿大多病情危重，其最常见的病原体为念珠菌，兼顾有效性及安全性，一般首选棘皮菌素类药物（卡泊芬净或米卡芬净），由于两性霉素B脂质体存在较高的肾毒性，多作为二线药物选择。如果单药治疗无效，可考虑多药联合治疗，联合治疗不仅可以提高抗真菌的疗效，还能降低耐药风险
［26-27］。本研究显示卡泊芬净单药治疗有效率较低，而两性霉素B脂质体为基础的联合治疗有较高的有效率及安全性。即使给予积极治疗，CDC病死率仍超过20%。对比治疗成功与失败病例的临床特征还发现，持续CRP和G试验阳性可能预后不良。在抗真菌治疗过程中，应定期监测患儿的临床症状、血常规和肝肾功能等指标，特别要重视CRP、G试验以及真菌学表现和影像学的监测，以评估治疗效果及可能的不良反应。对于出现耐药或不良反应的患儿，应及时调整用药策略，确保治疗的安全和有效性。在本研究中，5例患儿因经济原因放弃治疗死亡，提示在兼顾最佳药物方案时，也应综合考虑患儿的个体因素。
国外研究表明，对AL患儿的早期身体康复干预有助于增强体力，增强免疫力和抵抗力，并可能有助于预防IFD和CDC
［28-30］。然而，目前的相关研究和指南仅限于ALL患儿
［28-30］。本研究AL患儿康复干预的时机较晚，因此我们仍需要更多的临床研究来阐明康复和预防之间的具体关系。
本项研究还有一定的局限性。首先，由于本研究采用的是回顾性设计，因此会不可避免的出现部分数据不完整，有可能导致出现不完全的数据和回忆偏差。同时，本研究中关于血流感染的信息可能不能准确地反映研究环境之外的真实情况。其次，病例数量有限，某些临床和实验室参数的显著性和统计学相关性有限，未来研究我们会进一步纳入更多的样本量以增加结果的可靠性。
综上所述，儿童AL化疗后合并CDC可能与高强度化疗所致的持续粒细胞缺乏相关；以两性霉素B脂质体为基础的联合抗真菌方案有较高的治愈率，持续高CRP及G试验阳性可能预后不良。
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