《新生儿高氨血症诊断与治疗的专家共识》解读

Interpretation of the "Expert consensus on the diagnosis and treatment of neonatal hyperammonemia"

摘要

该文对2023年5月《中国当代儿科杂志》发表的《新生儿高氨血症诊断与治疗的专家共识》进行解读，解读重点包括氨的神经毒性、病因分类、诊断、营养管理及药物治疗，旨在增强血氨检测意识，不能因等待病因检查而推迟治疗，以达到推动新生儿高氨血症诊断与治疗的目的。[中国当代儿科杂志，2025,27 (5):515-523]

Abstract

This paper provides an interpretation of the "Expert consensus on the diagnosis and treatment of neonatal hyperammonemia" published in the May 2023 issue of the Chinese Journal of Contemporary Pediatrics. The interpretation focuses on key aspects such as the neurotoxicity of ammonia, classification of etiologies, diagnosis, nutritional management, and pharmacological treatment. The aim is to enhance awareness about ammonia testing and emphasize that treatment should not be delayed while awaiting etiological investigation, thereby advancing the diagnosis and treatment of neonatal hyperammonemia.

关键词

高氨血症 / 代谢病 / 诊断 / 治疗 / 新生儿

Key words

Hyperammonemia / Metabolic disease / Diagnosis / Treatment / Neonate

高氨血症是指血液中氨的过量蓄积^［1-2］。新生儿高氨血症（neonatal hyperammonemia, NHA）通常定义为血氨>100 μmol/L^［1-2］。2023年5月中华医学会儿科学分会新生儿学组青年委员会在《中国当代儿科杂志》发表了《新生儿高氨血症诊断与治疗的专家共识》（以下简称“共识”），对推动我国NHA的诊断和治疗具有重要意义^［3］。NHA是多因素疾病，以新生儿暂时性高氨血症（transient hyperammonemia of the newborn, THAN）最为常见，然而，THAN是排除性诊断，必须排除遗传性和获得性高氨血症才能诊断^［1］。目前尚无针对高氨血症昏迷新生儿有效的神经保护疗法，迅速启动治疗比查明病因更为重要，而无论潜在诊断如何，首次发作的急性NHA的治疗都相似^［1］。因此，本文从氨的神经毒性和THAN入手对“共识”^［3］进行解读。

1 氨的神经毒性和NHA的临床特征

氨是蛋白质分解代谢产物，是一种高度神经毒性物质^［1］。机体产生的氨大部分进入肝脏尿素循环解毒，以尿素形式随尿排出或转化为谷氨酰胺^［2］。从发病机制而言，NHA系氨生成增加或氨解毒不足的结果^［1］。血液中的氨以NH₃和NH₄ ⁺ 2种形式存在，NH₃/NH₄ ⁺的比率取决于血液pH^［4］。在血液pH值为7.4的生理条件下，超过98%的氨以NH₄ ⁺形式存在^［1，4］，这有助于维持酸碱平衡^［2］。氨主要以NH₄ ⁺形式通过多种转运通道，穿过血脑屏障，少部分以NH₃的形式扩散通过血脑屏障^［1，4］。由于星形胶质细胞是大脑中唯一具备谷氨酰胺合成酶的细胞，氨对其毒性远超其他脑细胞^［4］。氨与谷氨酸在脑星形胶质细胞谷氨酰胺合成酶的催化下合成谷氨酰胺，保护大脑免受高水平氨的损伤，然而，具有渗透性的谷氨酰胺过量蓄积导致星形胶质细胞肿胀和功能障碍，产生细胞毒性脑水肿^{［1，4-5］}。此外，氨的神经毒性还与氨抑制三羧酸循环，妨碍脑线粒体能量代谢等有关^［5］。因此，血氨浓度升高导致大脑氨含量升高，而脑对氨的解毒能力有限，这是氨中毒的主要靶点^［1］。

早发型高氨血症指在新生儿期发病，出生后数天开始进食后发生，临床表现缺乏特异性，最初为嗜睡、兴奋、喂养困难、呕吐，随血氨水平升高，出现低体温或发热、肌张力降低，肺脏和肝脏受累，最终发展为危及生命的状况，如急性脑病、脑水肿、癫痫发作、姿势异常、周围循环衰竭、多器官衰竭、昏迷，甚至死亡^［2］。超过28 d发病为晚发型高氨血症^［6］，不在本文讨论范围。

2 病因分类

2.1　THAN

1978年，美国明尼苏达大学Ballard等^［7］首次报道了5例THAN（男3例，女2例），胎龄34~36周，出生后呼吸窘迫，48 h内进展至深昏迷，血氨496~4 486 μmol/L，其中4例接受换血疗法和腹膜透析后血氨下降至正常范围，1例男性早产儿死亡。THAN是代谢病领域公认的一种特殊类型高氨血症，发生率被严重低估，>50%的早产儿生后2个月内患有无症状高氨血症^［1］。THAN与尿素循环限速酶［氨甲酰磷酸合成酶1（carbamoylphosphate synthetase 1, CPS1）^［8］］的暂时异常或尿素循环外酶发育延迟导致尿素循环酶功能暂时丧失以及围产期窒息继发的缺氧缺血性损伤导致肝脏尿素合成减少有关^［1］。典型THAN发生于胎龄≤36周的早产儿或低出生体重儿，出生后24 h内出现呼吸窘迫^［9］，严重者出现神经系统受累症状，如意识障碍迅速加深至昏迷、急性脑病、癫痫发作，通常血氨达到300 μmol/L或者更高（400~500 μmol/L）时就会出现这些症状^［1］。THAN的症状是非特异性的，临床医生应始终牢记在心^［1］。

2.2　遗传性高氨血症

遗传性高氨血症为先天性代谢缺陷导致尿素循环障碍（urea cycle disorder, UCD）所致，分为原发性高氨血症和继发性高氨血症，分别由原发性UCD和继发性UCD引起^［10-11］。

2.2.1　原发性UCD

新生儿发生率约1/35 000，50%的患者在新生儿期发病^［12］。尿素循环的6种酶和2种跨线粒体膜反向转运蛋白中的任何一种缺陷均可引起原发性UCD，导致原发性高氨血症^［10-11］。6种酶依次为N-乙酰谷氨酸合成酶（N-acetylglutamate synthase, NAGS）、CPS1、鸟氨酸氨甲酰基转移酶（ornithine transcarbamylase, OTC）、精氨酸琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthetase, ASS）、精氨酸琥珀酸裂解酶（argininosuccinate lyase, ASL）和精氨酸酶1（arginase 1, ARG1），编码6种酶的基因突变分别引起NAGS缺乏症、CPS1缺乏症、OTC缺乏症、ASS缺乏症（瓜氨酸血症I型）、ASL缺乏症（精氨酰琥珀酸尿症）和ARG1缺乏症（精氨酸血症），其中OTC缺乏症为X连锁遗传，其余均为常染色隐性遗传^［11-12］。尿素循环的前3种酶位于线粒体，这3种酶缺乏导致的UCD为近端UCD^［6，13］，又称线粒体UCD^［13］；尿素循环的后3种酶位于细胞质，这3种酶缺乏导致的UCD为远端UCD^［6，13］。系统评价表明，新生儿原发性UCD中，近端UCD占58%，远端UCD占42%，以OTC缺乏症最常见（32%），其次是ASS缺乏症（27%）^［6］。尿素循环的正常运行还需要鸟氨酸/瓜氨酸反向转运蛋白1（ornithine/citrulline antiporter 1, ORNT1）和天冬氨酸/谷氨酸反向转运蛋白Citrin（希特林蛋白），这2种跨线粒体膜反向转运蛋白缺陷分别引起高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症综合征（hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome, HHH综合征）和希特林缺乏症（瓜氨酸血症II型）^［6，12］。肝脏尿素循环步骤见图1 ^［14］。

2.2.2　继发性UCD

主要包括以下三大类。

（1）有机酸血症（organic acidemia, OA）：OA又称有机酸尿症（organic aciduria），由参与氨基酸分解代谢途径的酶或辅因子缺乏引起^［15］。在迄今报道的65种OA中，最常见的是经典OA，包括丙酸血症（propionic acidemia, PA）、异戊酸血症和甲基丙二酸血症（methylmalonic academia, MMA），均为常染色体隐性遗传，分别由丙酰辅酶A羧化酶缺乏、异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏和甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏引起，导致相应前体代谢物积聚（PA的丙酰辅酶A、异戊酸血症的异戊酰辅酶A、MMA的丙酰辅酶A和甲基丙二酰辅酶A）^［16］，其中MMA是我国最常见的OA^［17］。经典OA引起继发性高氨血症的机制：①积聚的前体代谢物与乙酰辅酶A竞争抑制NAGS活性，减少N-乙酰谷氨酸（N-acetylglutamate, NAG）的合成，CPS1不能被激活^{［16，18-19］}。②PA和MMA的前体代谢物消耗乙酰辅酶A，降低乙酰辅酶A水平，抑制NAG合成^［19-20］。③PA和MMA的琥珀酰辅酶A合成缺乏，导致三羧酸循环功能障碍，无法维持足够的谷氨酰胺前体水平^［18］。

（2）尿素循环底物缺乏：可导致尿素循环功能不全，如赖氨酸尿蛋白不耐受症（缺乏精氨酸和鸟氨酸）、Δ1-吡咯啉-5-羧酸合成酶缺乏症（缺乏精氨酸和鸟氨酸）、丙酮酸羧化酶缺乏症（缺乏天冬氨酸）、鸟氨酸氨基转移酶缺乏症（缺乏鸟氨酸）、碳酸酐酶Va缺乏症（缺乏HCO₃ ^-）^［11］。

（3）脂肪酸氧化缺陷和肉碱循环缺陷：亦可导致尿素循环功能不全，引起乙酰辅酶A缺乏，降低乙酰辅酶A作为NAGS底物的可用性导致NAG合成不足，如中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症新生儿型、肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症^［11］。

2.3　获得性高氨血症

即“共识”中的继发性高氨血症。（1）氮超载（全胃肠外营养、肾脏疾病、大量溶血、饥饿导致的蛋白质分解代谢增加、胃肠道出血），超出尿素循环的处理能力^［1］。（2）感染（如败血症、尿素酶阳性细菌感染、冠状病毒感染、泌尿生殖系统感染、单纯疱疹病毒感染）^［1，21］，引起肝功能障碍，损害尿素循环功能^［14］。（3）急性肝衰竭，尿素循环效率降低^［11］。（4）营养性肉碱缺乏，损害脂肪酸氧化导致乙酰辅酶A缺乏^［11］。（5）药物，如丙戊酸代谢物抑制NAGS、左旋门冬酰胺酶水解天冬酰胺增加氨产量^［11］、托吡酯抑制碳酸酐酶导致HCO₃ ^- 合成减少^［22］。

3 NHA诊断

3.1　提高NHA诊断意识

NHA与很多新生儿疾病在临床表现上具有相似性，很难单纯从临床表现上予以鉴别诊断，临床医生唯有提高血氨检测意识，才能及时发现NHA，如血氨升高，先按高氨血症处理，同时积极明确病因^［1］。一些临床特征有助于判断THAN，如THAN更多发生在胎龄≤36周的早产儿或低出生体重儿，昏迷发生早（≤24 h），血氨水平高（1 500 μmol/L）、硬肿症^［1］。血氨测定大多采用α-酮戊二酸氨基还原法，采集血样时不能使用止血带，采集的动脉或静脉血样（置入肝素锂或EDTA抗凝试管）应立即冰上送检，15 min内测定，因为血氨在4℃条件下稳定时间<15 min^［2，23］。

3.2　临床判断

THAN是排除性诊断，必须排除与高氨血症相关的遗传代谢病（inherited metabolic disease, IMD），应结合血常规、尿常规、血气分析和生化指标，快速床旁鉴别诊断（表1）^［12］。高氨血症背景下的原发性呼吸性碱中毒或代谢性酸中毒可能分别是原发性或继发性UCD的早期迹象^［9］。新生儿出生24 h后出现原发性呼吸性碱中毒和高氨血症危象提示原发性UCD^［1］。50%的原发性UCD新生儿起病之初都有呼吸性碱中毒，因此对呼吸性碱中毒的新生儿应立即检测血氨^［12］。约2/3的经典OA患者在新生儿期发病，表现为急性发作的嗜睡或脑病，出生2~7 d内出现高氨血症，伴严重高阴离子间隙性代谢性酸中毒、血乳酸升高（>3 mmol/L）和酮尿^［1，15］。线粒体脂肪酸氧化缺陷的新生儿以高氨血症、低血糖或血糖检测不出为特征^［1，9］。

3.3　病因诊断

一旦确诊高氨血症，应立即进行串联质谱联合气相色谱检测，特别是当血氨>150 μmol/L时，尤其要关注早产儿^［1］。THAN的特征包括正常的氨基酸谱、正常的尿有机酸酶谱、正常的尿素循环酶以及正常的尿乳清酸^［1］。如不能明确诊断，选择基因测序^［12］。如质谱检测和基因测序结果不明确，可进行酶活性分析，如NAGS活性检测需要获取肝脏组织，CPS1活性检测需要获取肝脏组织或肠黏膜组织，然而组织的获取是有创性操作且技术难度较大，不建议作为常规检查^［12］。基于血液尿液分析的NHA诊断流程见图2 ^［12］。

4 治疗

无论潜在诊断如何，NHA的治疗原则相似：迅速降低血氨水平，力争使血氨在24~48 h内降至正常范围，包括去除诱因、营养管理和药物治疗，每2~4 h测定1次血氨，如血氨水平无明显下降或持续升高或初始治疗12~24 h未恢复正常或临床改善不明显或迅速恶化，应及时启动肾脏替代治疗^［1，24］。必须牢记在心的是不能因等待病因检查结果而推迟治疗^［2，12］。

4.1　营养管理

急性高氨血症营养管理的核心是停止经口喂养和蛋白质摄入，静脉输注10%葡萄糖溶液（glucose solution, GS）和脂肪乳提供充足的热量摄入，防止蛋白质分解代谢^［1-2］。0~6月龄婴儿，10% GS起始量150 mL/kg（40 kcal/100 mL），最高1 200 mL/d，输注速度8~10 mg/（kg·min），静脉脂肪乳起始量0.5 g/（kg·d），最高3 g/（kg·d）^{［1-2，12］}。为促进合成代谢和葡萄糖的利用，可在含电解质的GS中加入胰岛素，0.01~0.02 U/（kg·h），维持血糖水平在5.6~11.2 mmol/L之间^［1］。如发生严重高血糖，且乳酸>3 mmol/L，应降低GS输注速率，而不是增加胰岛素剂量^［12］。当血氨水平降至100 μmol/L以下时，应在24~48 h内重新引入蛋白质，起始量0.25 g/（kg·d），最高1.5 g/（kg·d），过度限制蛋白质摄入可能导致内源性蛋白质分解代谢^{［1-2，12］}。对于PA和MMA，应限制天然蛋白质饮食，减少前体氨基酸（蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸）的摄入，并提供足够的维生素、矿物质以及必需脂肪酸，继续母乳喂养^［25］。PA新生儿每日天然蛋白质及前体氨基酸的摄入限量参见国家卫生健康委员会发布的《罕见病诊疗指南（2019年版）》^［26］。

4.2　药物治疗

高氨血症的治疗药物主要包括两大类：氮清除剂和尿素循环恢复药物。

4.2.1　氮清除剂

常用药物有苯甲酸钠（sodium benzoate, BA）、苯乙酸钠（sodium phenylacetate, PAA）、苯丁酸钠（sodium phenylbutyrate, PBA）和苯丁酸甘油酯（glycerol phenylbutyrate, GPB）^{［1-2，12，27］}，其中PBA和GPB是PAA的前体药物^{［12，27-28］}。BA与甘氨酸结合形成马尿酸，PAA与谷氨酰胺结合形成苯乙酰谷氨酰胺，这2种代谢物均可随尿液排出^{［12，27］}，减少甘氨酸和谷氨酰胺水解生成氨^［23］。在2013年、2015年和2016年，GPB先后获得美国、欧盟和加拿大批准用于治疗所有年龄段的原发性UCD^［29］。GPB不含钠和糖，气味和口味淡，在小肠水解释放出PBA和甘油，然后PBA再转化为活性成分PAA^［28］。高氨血症危象和未发生危象的新诊断患儿，GPB起始剂量分别为11.2 mL/（m²·d）和8.5 mL/（m²·d），分3~6剂口服，无法耐受口服给药者，可通过胃管给药^［27］。氮清除剂应慎用于PA和MMA，因为三羧酸循环功能异常，谷氨酰胺水平已经很低^［16］。

4.2.2　尿素循环恢复药物

常用药物有L-精氨酸、L-瓜氨酸、卡谷氨酸和L-肉碱^{［1-2，12］}。L-精氨酸和L-瓜氨酸是氨基酸补充剂，补充尿素循环底物，最大限度促进尿素循环排泄氨^［12］。L-精氨酸适用于除ARG1缺乏症以外的其他原发性UCD^{［12，23］}，但不适用于OA^［15］。L-精氨酸静脉注射可能导致低血压，特别是同时接受血液透析治疗时，因为L-精氨酸是一氧化氮的前体，而一氧化氮是强大的血管扩张剂^［2］。线粒体酶缺乏引起的UCD会导致精氨酸缺乏，因此NAGS缺乏症、CPS1缺乏症、OTC缺乏症、HHH综合征患者可补充L-精氨酸或其天然前体L-瓜氨酸；相反，对细胞质酶缺乏引起的UCD，不建议ASL缺乏症和ASS缺乏症患者补充L-瓜氨酸，也不建议ARG1缺乏症患者补充L-精氨酸^［30］。L-肉碱可将长链脂肪酸从细胞质转移到线粒体，促进线粒体能量代谢和乙酰辅酶A生成，是治疗OA的必需药物，也适用于治疗病因未明的高氨血症^［23］，但禁忌用于原发性UCD^［2］。

卡谷氨酸是NAG的合成类似物，当NAG缺乏时，卡谷氨酸作为NAG的替代物激活CPS1，促进氨甲酰磷酸合成，激活并恢复尿素循环，降低血氨水平^{［5，8，12，23］}。卡谷氨酸于2003年和2010年分别被欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局批准用于治疗NAGS缺乏症引起的原发性高氨血症，是原发性NAGS缺乏症的治愈药物^［8］，急性高氨血症负荷量为100 mg/kg口服或肠内给药，维持量为100~250 mg/（kg·d）^［12］。2011年欧洲药品管理局批准卡谷氨酸用于治疗经典OA引起的继发性高氨血症^［20］，2021年美国食品药品监督管理局批准卡谷氨酸用于治疗OA中的PA和MMA^［31］。新生儿OA高氨血症急性期卡谷氨酸用量为100~250 mg/（kg·d）^［19］，长期治疗剂量为50 mg/（kg·d）^［32］。对新生儿人群OA的研究表明，卡谷氨酸单用或与氮清除剂联合使用，是恢复高氨血症急性发作期正常血氨浓度（<60 μmol/L）安全有效的治疗方法^［19］，且适用于长期治疗^［32］。此外，卡谷氨酸还用于治疗病因未明的急性高氨血症^［12］。尽管卡谷氨酸上市后发现一些不良反应，如瘙痒、皮疹，但是不能确定与药物暴露的因果关系（卡谷氨酸分散片说明书）。

4.2.3　药物治疗原则

轻症患者首选BA，若高氨血症无缓解或恶化，加用PAA或PBA，重症患者联合使用BA和PAA或PBA，且通常与氨基酸补充剂L-精氨酸或L-瓜氨酸联合使用^［1］。2019发布的UCD诊断和管理指南推荐了急性高氨血症治疗方案（表2）及药物剂量（表3）^［12］。

4.3　支持治疗

腹膜透析治疗NHA仅在无法进行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）或无法快速转运或在转运至代谢中心时作为过渡支持^［12］。血液透析氨清除效果显著，但会导致血流动力学不稳定和血氨水平反弹^［1］。CRRT有利于维持血流动力学稳定，无血氨反弹不良反应，是高氨血症肾脏替代治疗的首选治疗手段^［1］。CRRT启动的主要适应证是神经系统症状的快速恶化，无“一刀切”的血氨阈值^［1-2］。儿童高氨血症CRRT管理指南指出，高剂量CRRT（血流速30~50 mL/min，透析液流速/血流速>1.5）可作为血氨>1 000 μmol/L患者的初始治疗^［2］。然而对于新生儿，建立血管通路和维持体液平衡很困难，这是实施新生儿CRRT的一大障碍^［1］。2014年，意大利开发了针对体重<10 kg婴儿使用的CRRT设备^［34］，适用于体重2.5~9.9 kg，体表面积0.15~0.5 m²的婴儿^［35］，在NHA中的应用显示出良好的可行性和安全性^［34］。氮清除剂和肾脏替代治疗无效的严重高氨血症可考虑体外膜肺氧合快速清除血氨，尤其适用于危及生命且血流动力学不稳定的患儿^［1-2］。

5 预后

血氨>200 μmol/L与脑水肿和病死率增加相关^［1］，血氨>1 000 μmol/L、昏迷持续时间>3 d、颅内压升高者预后差^{［1-2，12］}。血氨峰值并非预后判断的绝对指标，必须结合临床状况和高氨血症持续时间评估预后^［12］。THAN通常预后良好^［1］。新生儿原发性UCD预后差，病死率为25%~50%，幸存者常常遗留严重神经后遗症^［12］。系统评价表明，新生儿近端UCD病死率明显高于远端UCD（33% vs 14%，P=0.003），表明近端UCD预后更差^［6］。早期治疗、缩短昏迷持续时间有望改善原发性UCD的不良神经结局^［2］。

6 结语

NHA的症状和体征缺乏特异性，临床医生应提高血氨检测意识，不能因等待病因检查而推迟治疗。与高氨血症相关的一些IMD已被国家卫生健康委员会列入罕见病目录，“共识”^［3］对推进我国罕见病的诊治亦具有重要意义。

参考文献

[1] Ni B, Qin M, Zhao J, et al. A glance at transient hyperammonemia of the newborn: pathophysiology, diagnosis, and treatment: a review[J]. Medicine (Baltimore), 2022, 101(48): e31796. PMCID: PMC9726343. DOI: 10.1097/MD.0000000000031796 .

[2] Raina R, Bedoyan JK, Lichter-Konecki U, et al. Consensus guidelines for management of hyperammonaemia in paediatric patients receiving continuous kidney replacement therapy[J]. Nat Rev Nephrol, 2020, 16(8): 471-482. PMCID: PMC7366888. DOI: 10.1038/s41581-020-0267-8 .

[3] 中华医学会儿科学分会新生儿学组青年委员会. 新生儿高氨血症诊断与治疗的专家共识[J].中国当代儿科杂志, 2023, 23(5): 437-447. DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2302140 .

[4] Dasarathy S, Mookerjee RP, Rackayova V, et al. Ammonia toxicity: from head to toe?[J]. Metab Brain Dis, 2017, 32(2): 529-538. PMCID: PMC8839071. DOI: 10.1007/s11011-016-9938-3 .

[5] Ribas GS, Lopes FF, Deon M, et al. Hyperammonemia in inherited metabolic diseases[J]. Cell Mol Neurobiol, 2022, 42(8): 2593-2610. DOI: 10.1007/s10571-021 -01156-6 .

[6] Hediger N, Landolt MA, Diez-Fernandez C, et al. The impact of ammonia levels and dialysis on outcome in 202 patients with neonatal onset urea cycle disorders[J]. J Inherit Metab Dis, 2018, 41(4):689-698. DOI: 10.1007/s10545-018-0157-4 .

[7] Ballard RA, Vinocur B, Reynolds JW, et al. Transient hyperammonemia of the preterm infant[J]. N Engl J Med, 1978, 299(17): 920-925. DOI: 10.1056/NEJM197810262991704 .

[8] Chapel-Crespo CC, Diaz GA, Oishi K. Efficacy of N-carbamoyl-L-glutamic acid for the treatment of inherited metabolic disorders[J]. Expert Rev Endocrinol Metab, 2016, 11(6): 467-473. PMCID: PMC6054484. DOI: 10.1080/17446651.2016.1239526 .

[9] Md AN. Neonatal presentations of metabolic disorders[J]. Neoreviews, 2020, 21(10):e649-e662. DOI: 10.1542/neo.21-10-e649 .

[10] Matoori S, Leroux JC. Recent advances in the treatment of hyperammonemia[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2015, 90:55-68. DOI: 10.1016/j.addr.2015.04.009 .

[11] Häberle J. Clinical and biochemical aspects of primary and secondary hyperammonemic disorders[J]. Arch Biochem Biophys, 2013, 536(2):101-108. DOI: 10.1016/j.abb.2013.04.009 .

[12] Häberle J, Burlina A, Chakrapani A, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: first revision[J]. J Inherit Metab Dis, 2019, 42(6): 1192-1230. DOI: 10.1002/jimd.12100 .

[13] Burlina A, Gasperini S, la Marca G, et al. Long-term management of patients with mild urea cycle disorders identified through the newborn screening: an expert opinion for clinical practice[J]. Nutrients, 2023, 16(1):13. PMCID: PMC10780676. DOI: 10.3390/nu16010013 .

[14] Summar ML, Mew NA. Inborn errors of metabolism with hyperammonemia: urea cycle defects and related disorders[J]. Pediatr Clin North Am, 2018, 65(2):231-246. DOI: 10.1016/j.pcl.2017.11.004 .

[15] Guilder LL, Kronick JB. Organic acidemias[J]. Pediatr Rev, 2022, 43(3):123-134. DOI: 10.1542/pir.2020-000562 .

[16] Häberle J, Chakrapani A, Ah Mew N, et al. Hyperammonaemia in classic organic acidaemias: a review of the literature and two case histories[J]. Orphanet J Rare Dis, 2018, 13(1): 219. PMCID: PMC6282273. DOI: 10.1186/s13023-018-0963-7 .

[17] 中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组, 中华医学会儿科学分会临床营养学组, 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 单纯型甲基丙二酸尿症饮食治疗与营养管理专家共识[J]. 中国实用儿科杂志, 2018, 33(7): 481-486. DOI:10.19538/j.ek2018070601 .

[18] Chakrapani A, Valayannopoulos V, Segarra NG, et al. Effect of carglumic acid with or without ammonia scavengers on hyperammonaemia in acute decompensation episodes of organic acidurias[J]. Orphanet J Rare Dis, 2018, 13(1):97. PMCID: PMC6011521. DOI: 10.1186/s13023-018-0840-4 .

[19] Valayannopoulos V, Baruteau J, Delgado MB, et al. Carglumic acid enhances rapid ammonia detoxification in classical organic acidurias with a favourable risk-benefit profile: a retrospective observational study[J]. Orphanet J Rare Dis, 2016, 11: 32. PMCID: PMC4815113. DOI: 10.1186/s13023-016-0406-2 .

[20] Yap S, Lamireau D, Feillet F, et al. Real-world experience of carglumic acid for methylmalonic and propionic acidurias: an interim analysis of the multicentre observational PROTECT study[J]. Drugs R D, 2024, 24(1): 69-80. PMCID: PMC11035519. DOI: 10.1007/s40268-023-00449-z .

[21] Ali R, Nagalli S. Hyperammonemia[M]//StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023.

[22] Moore K, Dixit D, Wagner M. Topiramate-related hyperammonemia[J]. J Pharm Technol, 2016, 32(1):34-36. PMCID: PMC5998406. DOI: 10.1177/8755122515605849 .

[23] Savy N, Brossier D, Brunel-Guitton C, et al. Acute pediatric hyperammonemia: current diagnosis and management strategies[J]. Hepat Med, 2018, 10: 105-115. PMCID: PMC6140721. DOI: 10.2147/HMER.S140711 .

[24] Bélanger-Quintana A, Arrieta Blanco F, Barrio-Carreras D, et al. Recommendations for the diagnosis and therapeutic management of hyperammonaemia in paediatric and adult patients[J]. Nutrients, 2022, 14(13):2755. PMCID: PMC9269083. DOI: 10.3390/nu14132755 .

[25] Forny P, Hörster F, Ballhausen D, et al. Guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic acidaemia and propionic acidaemia: first revision[J]. J Inherit Metab Dis, 2021, 44(3):566-592. PMCID: PMC8252715. DOI: 10.1002/jimd.12370 .

[26] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 国家卫生健康委办公厅关于印发罕见病诊疗指南（2019年版）的通知: 国卫办医函〔2019〕198号[EB/OL]. (2019-02-27)[2025-01-11].

[27] Longo N, Diaz GA, Lichter-Konecki U, et al. Glycerol phenylbutyrate efficacy and safety from an open label study in pediatric patients under 2 months of age with urea cycle disorders[J]. Mol Genet Metab, 2021, 132(1):19-26. PMCID: PMC8655853. DOI: 10.1016/j.ymgme.2020.12.002 .

[28] Berry SA, Lichter-Konecki U, Diaz GA, et al. Glycerol phenylbutyrate treatment in children with urea cycle disorders: pooled analysis of short and long-term ammonia control and outcomes[J]. Mol Genet Metab, 2014, 112(1):17-24. PMCID: PMC4382922. DOI: 10.1016/j.ymgme.2014.02.007 .

[29] Diaz GA, Schulze A, Longo N, et al. Long-term safety and efficacy of glycerol phenylbutyrate for the management of urea cycle disorder patients[J]. Mol Genet Metab, 2019, 127(4): 336-345. DOI: 10.1016/j.ymgme.2019.07.004 .

[30] Imbard A, Bouchereau J, Arnoux JB, et al. Citrulline in the management of patients with urea cycle disorders[J]. Orphanet J Rare Dis, 2023, 18(1): 207. PMCID: PMC10362745. DOI: 10.1186/s13023-023-02800-8 .

[31] Vernon HJ, Manoli I. Milestones in treatments for inborn errors of metabolism: reflections on where chemistry and medicine meet[J]. Am J Med Genet A, 2021, 185(11):3350-3358. DOI: 10.1002/ajmg.a.62385 .

[32] Burlina A, Bettocchi I, Biasucci G, et al. Long-term use of carglumic acid in methylmalonic aciduria, propionic aciduria and isovaleric aciduria in Italy: a qualitative survey[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2022, 26(14): 5136-5143. DOI: 10.26355/eurrev_202207_29302 .

[33] Baumgartner MR, Hörster F, Dionisi-Vici C, et al. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia[J]. Orphanet J Rare Dis, 2014, 9:130. PMCID: PMC4180313. DOI: 10.1186/s13023-014-0130-8 .

[34] Ronco C, Garzotto F, Brendolan A, et al. Continuous renal replacement therapy in neonates and small infants: development and first-in-human use of a miniaturised machine (CARPEDIEM)[J]. Lancet, 2014, 383(9931):1807-1813. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60799-6 .

[35] Goldstein SL, Vidal E, Ricci Z, et al. Survival of infants treated with CKRT: comparing adapted adult platforms with the Carpediem™[J]. Pediatr Nephrol, 2022, 37(3): 667-675. PMCID: PMC8376293. DOI: 10.1007/s00467-021-05180-y .