MTHFR及GGH基因多态性对儿童急性淋巴细胞白血病大剂量氨甲蝶呤治疗后血药浓度及毒性的影响

Effects of MTHFR and GGH gene polymorphisms on plasma concentrations and toxicity following high-dose methotrexate therapy in children with acute lymphoblastic leukemia

摘要

目的 探讨急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）患儿亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR）rs1801133及γ-谷氨酰水解酶（γ-glutamyl hydrolase, GGH）rs11545078基因多态性对大剂量氨甲蝶呤（methotrexate, MTX）治疗后MTX血药浓度（plasma concentration of MTX, C_MTX）及药物毒性反应的影响。 方法 选取2021年1月—2024年4月就诊于徐州医科大学附属徐州儿童医院的ALL患儿为研究对象，采用多重聚合酶链反应技术检测MTHFR rs1801133及GGH rs11545078基因型，采用酶放大免疫分析法测定C_MTX，其毒性反应按照不良事件通用术语标准5.0评级，分析MTHFR rs1801133及GGH rs11545078基因型与C_MTX及相关毒性反应的关系。 结果 低危组ALL患儿MTHFR rs1801133基因型与72 h C_MTX升高有相关性（P<0.05），中高危组MTHFR rs1801133基因型与48 h MTX C_MTX升高有相关性（P<0.05）。GGH rs11545078基因型与48 h C_MTX升高有相关性（P<0.05）。中高危组ALL患儿MTHFR rs1801133基因型与血红蛋白减少的发生有相关性（P<0.05），GGH rs11545078基因型与血小板减少的发生有相关性（P<0.05）。 结论 在用大剂量MTX治疗ALL时，可通过检测MTHFR rs1801133与GGH rs11545078基因型来预测C_MTX升高及毒性反应的发生，以便及时做出相关处理，提高安全性。

Abstract

Objective To investigate the effects of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) rs1801133 and γ-glutamyl hydrolase (GGH) rs11545078 gene polymorphisms on plasma concentrations and toxicity following high-dose methotrexate (MTX) therapy in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Methods Children with ALL treated at the Xuzhou Children's Hospital of Xuzhou Medical University from January 2021 to April 2024 were selected for this study. Genotypes of MTHFR rs1801133 and GGH rs11545078 were determined using multiplex polymerase chain reaction. MTX plasma concentrations were measured by enzyme-multiplied immunoassay technique, and toxicity was graded according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0. The relationships between MTHFR rs1801133 and GGH rs11545078 genotypes and both MTX plasma concentrations and associated toxicities were analyzed. Results In the low-risk ALL group, the MTHFR rs1801133 genotype was associated with increased MTX plasma concentrations at 72 hours (P<0.05). In the intermediate- to high-risk group, the MTHFR rs1801133 genotype was associated with increased MTX plasma concentrations at 48 hours (P<0.05), and the GGH rs11545078 genotype was associated with increased MTX plasma concentrations at 48 hours (P<0.05). In the intermediate- to high-risk group, the MTHFR rs1801133 genotype was associated with the occurrence of reduced hemoglobin (P<0.05), and the GGH rs11545078 genotype was associated with the occurrence of thrombocytopenia (P<0.05). Conclusions Detection of MTHFR rs1801133 and GGH rs11545078 genotypes can be used to predict increased MTX plasma concentrations and the occurrence of toxic reactions in high-dose MTX treatment of ALL, enabling timely interventions to enhance safety.

关键词

急性淋巴细胞白血病 / 氨甲蝶呤 / 亚甲基四氢叶酸还原酶 / 药物基因 / 毒性反应 / 儿童

Key words

Acute lymphoblastic leukemia / Methotrexate / Methylenetetrahydrofolate reductase / Pharmacogenomics / Toxicity / Child

氨甲蝶呤（methotrexate, MTX）是叶酸类抗代谢药物，通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，从而抑制DNA生物合成并发挥抗肿瘤作用^［1-2］。其中，大剂量氨甲蝶呤（high-dose methotrexate, HD-MTX）是指MTX给药剂量>500 mg/m²，是治疗急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）儿童髓外浸润和全身巩固的有效方法。在临床治疗过程中，会依据患儿的化疗状况对其进行不同危险度的评估，并且在HD-MTX化疗期间，也会根据患儿危险度评估结果的不同而使用不同剂量的MTX。然而，接受HD-MTX化疗的患儿经常会出现血药浓度的排泄延迟及严重的毒性反应，例如血液学毒性、肝脏毒性、肾毒性、黏膜损害、消化道反应等，均存在显著的个体差异^［3-4］。

亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR）是叶酸代谢途径的关键酶，MTHFR rs1801133基因突变可降低酶活性，从而影响MTX的排泄，发生严重的毒性反应^［5］。另外，γ-谷氨酰水解酶（γ-glutamyl hydrolase, GGH）是一种溶酶体肽酶，能够使MTX多聚谷氨酸盐水解，转变为游离的MTX，参与MTX的代谢，GGH基因多态性可通过影响MTX的活性，进而影响MTX的疗效^［6-7］。

当前国内外关于MTHFR rs1801133和GGH rs11545078基因多态性对ALL患儿HD-MTX化疗后发生排泄延迟及毒性反应的观点不完全一致。本研究使用回顾性研究方法分析MTHFR、GGH基因多态性与ALL患儿使用HD-MTX后出现药物排泄延迟和毒性反应的关系。

1 资料与方法

1.1　研究对象

2021年1月—2024年4月于徐州医科大学附属徐州儿童医院就诊的ALL患儿，所有患儿经诱导缓解后骨髓均完全缓解，完善血常规及肝肾功能检查均未见明显异常。诊断与分型均符合儿童ALL诊疗规范^［8］。按中国儿童肿瘤协作组急性淋巴细胞白血病2020（Chinese Children's Cancer Group study ALL-2020, CCCG-ALL 2020）方案分层化疗^［8］。本研究经徐州医科大学附属徐州儿童医院伦理委员会批准（伦理号：2023-S12-K12），患儿家属均签署知情同意书。

1.2　HD-MTX化疗方法

参照CCCG-ALL 2020方案^［8］对ALL患儿进行治疗，化疗期间使用剂量如下：低危患儿3 g/m²，中高危患儿5 g/m²。HD-MTX用药方式为24 h持续静脉滴注，首先在0.5 h内给予负荷剂量（总剂量的10%，最大量500 mg），余量随后于23.5 h内持续匀速滴注。患儿均接受4次HD-MTX化疗，常规监测每次MTX输注开始后24、48、72 h的MTX血药浓度（Plasma Concentration of MTX, C_MTX），部分患儿需监测96 h及以上的C_MTX。在MTX输注42 h后开始亚叶酸钙（calciumfolinate, CF）解救治疗，每6 h重复一次，至少给药3次，以后根据C_MTX追加解救次数。CF剂量为15 mg/m²（中、高危）或10 mg/m²（低危），然后根据48、72 h C_MTX结果进行调整，48 h C_MTX>1.0 μmol/L者增加CF剂量和/或72 h C_MTX>0.1 μmol/L者增加CF剂量并持续至MTX低于毒性阈值。如果患儿出现明显早期毒性表现，CF解救提前到36 h。本次MTX的剂量则根据上一次24、48 h C_MTX进行调整（具体MTX调整剂量详见CCCG-ALL 2020方案^［8］），同时对患儿口腔黏膜、胃肠道及重要脏器进行保护，治疗期间监测血常规、肝肾功能、水化、碱化尿液等。

1.3　毒性反应评估

参照美国国家癌症研究所制定的不良事件通用术语标准5.0版^［2］评估MTX相关毒性。

1.4　C_MTX检测

MTX开始应用后24、48、72 h，采集患儿外周血2 mL，离心、取上清液，采用酶放大免疫分析法测定C_MTX。采用西门子SYVA血药浓度分析仪（型号：CIVA-EV-TWIN 2000）和MTX检测试剂盒（西门子医学检验产品，批号：6L127UL），MTX排泄延迟定义为48 h C_MTX>1 μmol/L，72 h C_MTX >0.1 μmol/L^［3］。

1.5　基因检测

实验中对患儿外周血样本进行DNA提取，提取后的DNA样本，采用多重聚合酶链反应技术进行文库构建，同时对多个目标区域进行扩增获得扩增子产物，然后通过接头聚合酶链反应将二代测序的接头序列引入到扩增子产物两侧得到特异性扩增子文库，通过定量和片段化分析质检合格的文库，最后在Illumina Novaseq6000 PE 150 bp平台完成高通量测序。

1.6　统计学分析

采用 SPSS 26.0 软件处理数据及统计学分析。正态分布计量资料用均数±标准差（\overline{x}\pm s）表示，组间比较采用两样本t检验或方差分析，非正态分布计量资料用中位数（四分位数间距）［M（P₂₅，P₇₅）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis H检验。基因频率采用基因计数法计算，计数资料以频数和率（%）表示，组间比较采用{\chi }^{\mathrm{2}}检验。采用二元logistic回归分析基因型与患儿发生毒性反应的关系。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　一般资料

本研究共纳入107例ALL患儿，其中男性64例（59.8%），女性43例（40.2%），B-ALL患儿94例（87.9%），T-ALL患儿13例（12.1%）。低危患儿19例（17.8%），中高危患儿88例（82.2%），患儿就诊时平均年龄为（6±3）岁。107例患儿中，有16例（15.0%）患儿C_MTX未在目标浓度范围内，剂量均根据CCCG-ALL 2020方案^［8］调整。

2.2　 MTHFR rs1801133和GGH rs11545078基因型分布

本研究共纳入107例ALL患儿，MTHFR rs1801133基因CC、CT、TT基因型分别为17例（15.9%）、58例（54.2%）、32例（29.9%），C等位基因频率为43.0%，T等位基因频率为57.0%；GGH rs11545078基因CC、CT、TT基因型分别为93例（86.9%）、14例（13.1%）、0例（0%），C等位基因频率为93.5%，T等位基因频率为6.5%。本研究人群基因频率及等位基因频率，经{\chi }^{\mathrm{2}}检验（{\chi }^{\mathrm{2}}=0.052，P>0.05），符合Hardy-Weinbegr分布遗传平衡法则，提示本研究资料具有群体代表性。

2.3　 MTHFR rs1801133和GGH rs11545078基因型与C_MTX的关系

本研究中，107例患儿共接受428例次HD-MTX化疗，分别检测428例次24、48和72 h C_MTX。低危组患儿中，MTHFR rs1801133基因中TT型72 h C_MTX高于CC、CT型，差异有统计学意义（P<0.05）。中高危组患儿中，MTHFR rs1801133基因中，CT、TT型48 h C_MTX高于CC型，差异有统计学意义（P<0.05）；GGH rs11545078基因中，CT型48 h C_MTX高于CC型，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.4　 MTHFR rs1801133和GGH rs11545078基因多态性与HD-MTX化疗后毒性反应的关系

107例患儿经HD-MTX化疗后，白细胞减少（≥3级）、中性粒细胞减少（≥3级）、血红蛋白减少（≥2级）、血小板减少（≥2级）、肝功能损害（≥2级）发生率分别为78.5%（84/107）、89.7%（96/107）、93.5%（100/107）、13.1%（14/107）、39.3%（42/107），黏膜损害发生率30.8%（33/107），胃肠道反应发生率27.1%（29/107）。中高危组ALL患儿中，MTHFR rs1801133基因型与发生血红蛋白减少的风险相关，差异有统计学意义（P<0.05），GGH rs11545078基因型与发生血小板减少的风险相关，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。MTHFR rs1801133基因型中，与CC型比较，CT、TT型发生血红蛋白减少风险明显增高（P<0.05）。GGH rs11545078基因型中，CT型发生血小板减少风险较CC型明显增高（P<0.05）。见表3。

3 讨论

MTX是儿童ALL的一线化疗药物，HD-MTX可有效预防ALL患儿髓外白血病的发生，C_MTX是反映MTX毒性的客观指标^［9］。HD-MTX在临床治疗中存在较高的用药风险，MTX排泄延迟则可能导致相关的毒性反应发生。有研究发现，MTX相关代谢酶基因多态性可影响MTX的代谢，MTHFR和GGH基因参与MTX的代谢过程，且发挥着重要作用^{［3，5，7］}。MTHFR rs1801133和GGH rs11545078基因突变可使酶活性下降，导致MTX给药后毒性反应的发生风险增加，包括血液学毒性、肝脏毒性、黏膜损害、胃肠道反应、急性肾损伤等^［3，5］。

目前国内外研究公认的安全阈值是C_MTX≤0.1 μmol/L，MTX排泄延迟定义为48 h C_MTX>1 μmol/L，72 h C_MTX>0.1 μmol/L^［3］。导致排泄延迟的因素有很多，可能和患儿的生理状态、药物相互作用、相关基因变异等有关^［10］。本研究发现，低危组ALL患儿MTHFR rs1801133基因不同基因型患儿在HD-MTX给药后72 h C_MTX间存在差异，TT基因型72 h C_MTX均高于CC/CT基因型，中高危组ALL患儿MTHFR rs1801133基因不同基因型患儿在HD-MTX给药后48 h C_MTX间存在差异，CT/TT基因型C_MTX高于CC基因型，李琰等^［11］的研究显示MTHFR rs1801133基因TT基因型72 h C_MTX高于CC/CT基因型，这与我们的研究结果一致，而Haase等^［12］的研究结果则表示CC基因型42、54 h C_MTX高于CT/TT基因型。目前关于MTHFR rs1801133基因型与C_MTX的关系尚未有一致的结论，是否存在相关性还需进一步研究。关于MTHFR rs1801133基因型突变导致MTX排泄延迟的原因可能是，MTHFR rs1801133基因中CC基因型占15.9%，CT基因型占54.2%，TT基因型占29.9%，基因突变可导致酶活性下降，TT和CT基因型患儿的MTHFR活性较CC基因型患儿下降70%和40%^［5，13］，因此，我们得出携带T等位基因的患儿更容易导致MTX排泄延迟。关于MTX排泄延迟的发生，研究结果存在差异，可能是遗传多态性与个体差异的原因。

关于GGH rs11545078基因型与C_MTX的关系研究较少，本研究中发现中高危组ALL患儿GGH rs11545078基因CC/CT基因型患儿在HD-MTX给药后48 h的C_MTX间存在差异，CT基因型48 h C_MTX高于CC基因型，72 h C_MTX及低危组ALL患儿48、72 h C_MTX均未见明显异常。相关研究表示，GGH rs11545078基因突变可致酶活性降低67%，CC基因型占90.2%，CT基因型占9.0%，TT基因型占0.8%，该基因突变率低，基因突变可能对于MTX代谢影响较小，与C_MTX的相关性不显著^［14-15］，关于GGH rs11545078与C_MTX的关系还需进一步研究。

本研究发现低危组ALL患儿MTHFR rs1801133基因型和GGH rs11545078基因型与HD-MTX化疗后出现的毒性反应差异无统计学意义，在中高危组ALL患儿中，MTHFR rs1801133 CT/TT基因型患儿发生血红蛋白减少的风险均高于CC基因型，与既往研究结果一致^［16-17］。MTHFR rs1801133基因型与骨髓抑制的发生存在差异，与既往研究结果相似^{［11，18］}，这可能是因为MTHFR rs1801133基因突变致酶活性下降，细胞内叶酸活性降低、同型半胱氨酸浓度增加，干扰DNA合成及损伤修复，增加机体对MTX的敏感性并降低耐受性，从而导致MTX给药后出现毒性反应的风险增加^{［16，19］}。但同时也有相关报道认为MTHFR rs1801133基因型与HD-MTX化疗后出现的毒性反应无相关性^［20-21］，Song等^［22］的研究结果显示MTHFR rs1801133基因型与肝脏毒性、肾毒性及黏膜损害存在相关性，在本研究中，关于白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、肝脏毒性、黏膜损害、胃肠道反应等相关毒性反应在ALL患儿中与MTHFR rs1801133基因型暂未发现有统计学意义，可能与样本量较少有关，需进一步研究。Kalantari等^［23］的研究则表示GGH rs11545078基因型与HD-MTX化疗后毒性反应的发生无相关性，而本研究发现在中高危组ALL患儿中，GGH rs11545078基因型与血小板减少的发生风险存在相关性，CT基因型高于CC基因型，与上述研究结果不一致。目前对于GGH rs11545078基因多态性与HD-MTX化疗后出现毒性反应的关系研究较少，有待进一步研究。

综上所述，国内外对于MTHFR rs1801133和GGH rs11545078基因这2个位点的研究存在一定的差异。本研究结果显示，MTHFR rs1801133和GGH rs11545078基因型可能影响ALL患儿HD-MTX化疗后C_MTX，ALL患儿可通过检测MTHFR rs1801133与GGH rs11545078基因型预测患儿可能出现的C_MTX升高及相关毒性反应的发生，及时予以对症处理，避免MTX排泄延迟和毒性反应的发生。因本研究所纳入的病例仅限于我院，样本量有限，有关MTHFR rs1801133和GGH rs11545078基因型对儿童ALL化疗出现的相关毒性反应仍有待深入研究，下一步需扩大病例样本容量，进一步进行相关研究。

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