儿童幽门螺杆菌感染与免疫性血小板减少症的因果探究及预后影响因素分析

Causal relationship between Helicobacter pylori infection and childhood immune thrombocytopenia and influencing factors for prognosis

摘要

目的 通过孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）探索幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）感染与免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia, ITP）的因果关系，并采用临床研究探讨Hp感染与ITP慢性化（chronic ITP, cITP）的关系。 方法 从全基因组关联分析数据集中选取与Hp感染有显著相关性的单核苷酸多态性位点作为遗传工具变量。采用MR分析模型，探究Hp感染与ITP之间的因果关系。回顾性分析2020年1月—2023年12月新疆医科大学第一附属医院初诊的316例ITP患儿的临床资料，随访1年，采用多因素logistic回归分析cITP的危险因素。 结果 逆方差加权法分析显示，Hp感染是ITP发病的危险因素（OR=1.280，95%CI：1.098~1.492，P=0.002）。本MR研究不存在异质性和多效性（P>0.05），模型稳定。“留一法”敏感性分析（P>0.05）验证了结果的可靠性。多因素logistic回归分析显示，Hp感染为cITP发生的独立危险因素（OR=7.916，95%CI：3.327~18.832，P<0.001）。 结论 Hp感染是ITP发病的危险因素，且为儿童cITP的独立危险因素。

Abstract

Objective To investigate the causal relationship between Helicobacter pylori (Hp) infection and immune thrombocytopenia (ITP) using Mendelian randomization (MR), as well as the association between Hp infection and chronic ITP (cITP) through a clinical study. Methods The datasets from genome-wide association studies were used to select the single nucleotide polymorphism loci significantly associated with Hp infection as genetic instrumental variables. The MR analysis model was used to investigate the causal relationship between ITP and Hp infection. A retrospective analysis was conducted on the medical data of 316 children with newly diagnosed ITP at the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from January 2020 to December 2023. The children were followed up for 1 year, and a multivariate logistic regression analysis was used to investigate the risk factors for cITP. Results The inverse variance weighted analysis revealed that Hp infection was significantly associated with an increased risk of ITP (OR=1.280, 95%CI: 1.098-1.492, P=0.002). There was no heterogeneity or pleiotropy in this MR study (P>0.05), and the model was stable. The "leave-one-out" sensitivity analysis verified the reliability of the results. The multivariate logistic regression analysis demonstrated that Hp infection was an independent risk factor for progression to cITP (OR=7.916, 95%CI: 3.327-18.832, P<0.001). Conclusions Hp infection is a risk factor for the onset of ITP and is an independent risk factor for cITP in children.

Graphical abstract

关键词

免疫性血小板减少症 / 幽门螺杆菌 / 孟德尔随机化 / 临床研究 / 儿童

Key words

Immune thrombocytopenia / Helicobacter pylori / Mendelian randomization / Clinical study / Child

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia, ITP）是一种以外周血血小板计数（platelet count, PLT）低于100×10⁹/L^［1］为特征的自身免疫介导的良性自限性血液系统疾病^［2］。国际最新研究表明儿童ITP发病率为2~5/10万^［3］，我国儿童ITP发病率^［1］与其相近。儿童ITP多以急性起病^［4］，感染为其主要诱因^［5］。患儿常在感染后出现皮肤和/或黏膜出血，严重时可出现危及生命的消化道甚至颅内出血^［6］，其发病机制可能与机体免疫异常调节和炎症反应相关^［4］。不同程度的出血影响ITP患儿及家庭的社会心理及生活质量，ITP慢性化（chronic ITP, cITP）对患儿及家庭影响更为突出^［7-8］。

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）感染作为全球广泛感染的因素之一，其感染率达人口总数的一半以上^［9］，我国Hp感染率^［10］与之相似。研究表明，成人Hp感染多来自儿童期^［11］。近40年的研究发现，Hp感染可能与肠外自身免疫性疾病的发病（包括ITP^［12-13］）相关。这使得我们在探索ITP发病及影响其慢性化进程的因素时，不得不将Hp感染纳入考量范围，这对临床治疗决策和疾病转归意义重大^［3］。

然而，目前尚无相关研究从因果论证方面探究ITP与Hp感染的关系。故本研究旨在通过双向孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，克服传统观察性研究中混杂因素、研究时间及成本的限制^［14-15］，通过单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNP）作为工具变量（instrumental variables, IVs）探索Hp与ITP感染的因果关系，揭示ITP可能的发病因素，进一步采用临床研究探究Hp感染可能为儿童cITP的危险因素，为儿童ITP诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1　MR相关研究

1.1.1　MR的研究设计

从全基因组关联分析（genome-wide association study, GWAS）数据集中选择与ITP相关数据信息作为结局变量，Hp感染作为暴露因素。用“Two Sample MR”包中的多种分析模型（IVW、Weighted median、MR Egger、Simple mode和Weighted mode），探究ITP与Hp的因果关系，并进行异质性、多效性和敏感性分析以验证结果的稳健性。MR研究满足3个关键假设：关联性假设，即IVs与暴露因素之间是强相关的；独立性假设，即IVs与混杂因素之间是独立的；排他性假设，即IVs只能通过暴露因素对结局产生影响^［16］。

1.1.2　SNP的筛选

基于MR的3个主要假设，从GWAS数据库中选择与疾病相关的全基因组显著的SNPs，通过关联性和连锁不平衡分析确定了20个与Hp相关的SNPs作为IVs（设置参数：clump r² <0.001，clump kb<10 000，P<5×10^-6）。Hp的汇总统计数据通过大型GWAS（id：ebi-a-GCST90006915, 2020）数据中测试出9 170 248个SNP与Hp尿素抗体水平之间的关联。为确保样本和暴露之间无重叠，从FinnGen联盟R10版本（id：ITP/2：133460847-136460847）中生成ITP-GWAS，包括882例ITP病例和405 762例对照。

1.1.3　MR分析

在确定疾病相关SNPs后，本研究主要基于IVW方法进行因果推断，采用上述其他方法作为补充，以OR值评估ITP与Hp的因果关系。采用IVW法和MR Egger法检测评估异质性。辅以MR-Egger截距检测数据多效性。采用留一法敏感性分析来评估MR分析结果的稳健性和可靠性。

1.2　临床研究

1.2.1　研究对象

回顾性分析2020年1月—2023年12月于新疆医科大学第一附属医院初诊的316例ITP患儿的临床资料。纳入标准：（1）符合《儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗规范（2019年版）》^［1］诊断标准的ITP患儿；（2）采用¹³C标记尿素呼气试验（¹³C-urea breath test, ¹³C-UBT）阳性明确诊断Hp感染患儿^［17］；（3）年龄<18岁。排除标准：（1）临床资料不全或失访人员；（2）合并其他感染因素（如鼻病毒感染、结核感染、弓形虫感染等）的血小板减少；（3）随访确诊为弥散性血管内凝血、血友病等其他出血性疾病及溶血性疾病；（4）转化为其他自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮等）、骨髓增生异常（再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征）、恶性血液疾病的患儿。本研究经医学研究伦理委员会审核批准（审批号：20210226-11）。患儿监护人签署知情同意书。

1.2.2　基线资料收集

通过法定监护人提供并用电子病历系统采集一般信息，包括年龄、身高、体重、性别、民族、居住地、发病季节、出血情况、初诊血常规、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）、T淋巴细胞亚群、体液免疫指标、Hp感染情况。

1.2.3　实验室检测指标

入院当日或次日晨采患儿静脉血6 mL，分装于3支试管中。其中2 mL血样抗凝处理后放入流式管，使用DxFLEX型流式细胞仪（贝克曼库尔特生物科技）测定T淋巴细胞亚群及体液免疫指标，包括CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺比值、补体C3及C4、免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）G、IgA、IgM、IgE。2 mL血样离心15 min（半径10 cm，转速3 500 r/min），使用ST800型凝血分析仪（阿里生物技术）测定CRP、IL-6。2 mL血样离心10 min（半径10 cm，转速3 000 r/min），使用DS-500C型血细胞分析仪（深圳理邦实验生物电子公司）测定血细胞水平。

1.2.4　随访

对纳入研究的患儿均行门诊和/或电话多次随访，随访时间≥1年，失访率为4.8%，最终纳入301例患儿。参照诊疗规范^［1］中ITP分期，慢性ITP病程>12个月。根据随访期间是否发生慢性化分为cITP组和ITP非慢性化（non-chronic ITP, NcITP）组。

1.3　统计学分析

MR分析采用R软件（版本4.1.2）处理数据。临床数据均采用SPSS 25.0软件处理。符合正态分布的计量资料采用独立样本t检验分析，以均数±标准差（\overline{x}\pm s）表示，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）［M（P₂₅，P₇₅）］表示，组间比较则采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数和构成比（%）表示，组间比较采用{\chi }^{\mathrm{2}}检验或Fisher确切概率法。多因素logistic回归分析影响ITP病程的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　MR分析探究Hp对ITP的影响

MR研究提示，Hp感染是ITP的危险因素（OR=1.280，95%CI：1.098~1.492，P=0.002；IVW法）（图1）。对纳入研究的Hp-SNPs进行异质性分析和多效性检验，结果显示本研究不存在异质性（IVW法：Q=18.393，P>0.05；MR-Egger法：Q=17.771，P>0.05）（图2）和水平多效性（P>0.05）（图3）。“留一法”敏感性分析结果显示，逐步剔除每个SNP，剩余SNP的效应值都与主效应值接近（P>0.05）（图4），结果不因个别样本变化产生波动，模型稳定。

2.2　双向MR研究

将ITP作为暴露因素，以Hp感染为结局进行MR分析。反向MR分析过程涉及的所有数据来源、IVs的筛选标准以及研究方法均与正向MR研究一致，正向MR Steiger检验结果为“TRUE”，显示ITP非Hp感染的危险因素（P>0.05，IVW法）。

2.3　ITP患儿的临床基线信息

2.3.1　患儿基本信息的比较

本研究共纳入301例ITP患儿，其中cITP组90例，NcITP组211例。两组患儿在年龄、身高、体重、民族、居住地、合并Hp感染比例及出血情况等方面比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3.2　NcITP患儿与cITP患儿检验结果的比较

cITP组与NcITP组初诊时的CRP、IL-6、白细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、PLT方面，差异无统计学意义。两组中性粒细胞计数（neutrophil, NEU）比较，差异具有统计学意义（P=0.022）。见表2。

cITP组CD8⁺T淋巴细胞水平高于NcITP组、CD4⁺/CD8⁺比值水平比值低于NcITP组（P<0.05）。两组间CD4⁺T淋巴细胞、C3、C4、IgG、IgA、IgM、IgE水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4　儿童cITP影响因素分析

多因素logistic回归分析显示，Hp感染是儿童cITP的独立危险因素（P<0.001）。见表4。

2.5　NcITP患儿合并Hp感染与cITP患儿合并Hp感染的年龄分层比较

cITP组与NcITP组比较，不同年龄阶段ITP患儿Hp感染率差异无统计学意义（P=0.085）。两组Hp感染率在民族中的差异有统计学意义（P=0.028）。见表5。

3 讨论

ITP是一种慢性化程度较高且易影响患儿生活质量的免疫性疾病，探索其慢性化病因对指导临床医师诊疗、预后判断及改善患儿生活质量具有重要意义。本研究中cITP约占ITP患儿的29.9%，与国际协作组中3 360例患儿cITP率相似^［18］。MR研究显示，Hp感染为ITP的发病因素。单因素分析显示，年龄>5岁、身高、体重增加、维吾尔族、其他民族、南疆、东疆、农村、干性出血、Hp感染、CD8⁺T淋巴细胞、CD4⁺/CD8⁺比值、NEU比值均为儿童cITP的影响因素。多因素分析显示，Hp感染是儿童cITP的危险因素。Schifferli等^［19］及Pincez等^［20］研究表明，大年龄组儿童cITP风险较高，且发病率无性别差异^［21］，本研究结果与之相符，可能由于机体免疫功能随生长发育增强进而强化机体免疫反应引发疾病慢性化。NcITP患儿干性出血发生率高于cITP患儿，湿性出血发生率低于cITP患儿，可能与NcITP患儿的急性感染表现有关，有助于进一步了解ITP患者的临床表现与疾病预后特点。本研究中，cITP患儿CD8⁺T淋巴细胞及NEU高表达，CD4⁺/CD8⁺低表达。ITP是一种免疫性炎症性疾病，NEU作为全身炎症反应标志物，与Lee等^［22］的研究结果一致。T细胞分化参与免疫应答^［23］。Malik等^［24］研究显示，CD8⁺T细胞释放触发血小板活化与凋亡，进而引发cITP。多因素分析显示，Hp感染是cITP的独立危险因素，与相关临床研究^［25-26］及基础研究^［8］的结论一致，可能是因Hp相关抗原表位和血小板膜糖蛋白结构相似，二者产生交叉免疫反应，激活补体系统，使血小板易被单核巨噬细胞系统识别并吞噬，进而引发ITP。Zhang等^［27］研究表明，Hp感染后CD8⁺T细胞升高，且Hp逃逸^［25］、抗生素耐药^［28］等因素均可通过免疫微环境触发炎症反应^［29-30］，进而引发cITP。

Hp流行病学研究表明，其患病率在全球范围内逐渐下降，但在某些经济欠发达地区和/或少数民族聚居地，Hp感染率仍较高^［31］。本研究中，301例ITP患儿Hp总感染率为15.0%，低于我国Hp总感染率，可能因小年龄段患儿由于¹³C-UBT检测方法的局限性及部分无明显Hp感染症状而未进行常规Hp检测。合并Hp感染时，儿童cITP的发生率为75.6%，cITP发生率约为NcITP的3倍。对纳入的45例Hp感染的ITP患儿进行年龄分层分析，不同年龄分期的ITP患儿合并Hp感染与ITP预后无显著差异，可能与样本量过小有关。新疆为多民族地区，维吾尔族、南疆和农村地区的患儿cITP发生率更高，可能与监护人卫生知识不足、不良饮食卫生习惯等因素有关。因此，临床医师应全面检测ITP患儿发病因素，尤其重视Hp感染检测，严格排查患儿Hp感染高风险因素，包括Hp感染家族史，在合并Hp感染的患儿家庭中推广分餐制。对无法配合¹³C-UBT检测的小年龄段患儿，需考虑替代方案；对合并Hp感染的患儿，应综合评估并给予规范治疗，早期识别和干预，关注治疗时间窗和复查时间，提高检测方法的灵敏度^［32］，以改善ITP患儿的长期预后^［33］。

综上所述，Hp感染是ITP的重要病因和慢性化因素。本研究为临床医师更加重视ITP患儿的Hp检测和治疗提供了指导，有助于改善儿童ITP的长期预后。然而，本研究仍存在一定局限性。未来需通过多中心前瞻性研究，进一步优化研究设计和标准化治疗流程，并扩大样本量，延长研究时间。同时，丰富ITP病因检测手段，增加随访时间节点和检测项目，为临床决策提供翔实的依据，推动儿童ITP诊疗的进步与发展。

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