3例SETD1B基因相关癫痫伴智力障碍患儿临床特点并文献复习

Clinical characteristics of epilepsy with intellectual disability associated with SETD1B gene in three pediatric cases and a literature review

摘要

目的 总结SETD1B基因变异所致癫痫伴智力障碍患儿的临床及遗传学特点。方法 回顾性分析在中南大学湘雅医院儿童神经专科诊治的3例SETD1B基因变异患儿的临床资料，并复习国内外相关文献，总结该病的临床特点。结果 3例患儿均婴幼儿期起病，表现为轻度智力障碍及肌阵挛发作，2例有眼睑肌阵挛发作。经3种及以上抗癫痫发作药物治疗后，2例癫痫控制或部分控制，1例为难治性癫痫。3例患儿分别检出SETD1B基因杂合变异（缺失、移码、错义各1例）。现已报道SETD1B基因变异患者54例，共携带56个变异，以错义变异多见（64%,36/56），主要表现为不同程度的发育落后（96%,52/54）及癫痫发作（81%,44/54），并且在44例癫痫发作的患者中常见失神发作（34%,15/44）及肌阵挛（20%,9/44），眼睑肌阵挛发作共报道6例，约五分之一的患者癫痫发作难控制。结论 SETD1B基因变异所致主要表型为智力障碍及癫痫发作，癫痫发作有一定特点，眼睑肌阵挛发作不罕见。[中国当代儿科杂志，2025,27 (5):574-579]

Abstract

Objective To summarize the clinical and genetic characteristics of epilepsy with intellectual disability caused by SETD1B gene variants in children. Methods A retrospective analysis was conducted on the clinical data of three children with SETD1B gene variants diagnosed and treated at the Department of Pediatric Neurology of Xiangya Hospital of Central South University. Relevant literature was reviewed to summarize the clinical characteristics of this condition. Results All three children presented with symptoms during infancy or early childhood, including mild intellectual disability and myoclonic seizures, with two cases exhibiting eyelid myoclonia. After treatment with three or more antiepileptic drugs, two cases achieved seizure control or partial control, while one case remained refractory. Each of the three children was found to have a heterozygous variant in the SETD1B gene (one deletion, one frameshift, and one missense variant). To date, 54 cases with SETD1B gene variants have been reported, involving a total of 56 variants, predominantly missense variants (64%, 36/56). The main clinical manifestations included varying degrees of developmental delay (96%, 52/54) and seizures (81%, 44/54). Among the 44 patients with seizures, myoclonic (20%, 9/44) and absence seizures (34%, 15/44) were common, with eyelid myoclonia reported in six cases. Approximately one-fifth of these patients had poorly controlled seizures. Conclusions The primary phenotypes associated with SETD1B gene variants are intellectual disability and seizures, and seizures exhibit distinct characteristics. Eyelid myoclonia is not uncommon.

关键词

癫痫 / 眼睑肌阵挛发作 / 全面发育落后 / 智力障碍 / SETD1B / 儿童

Key words

Epilepsy / Eyelid myoclonia / Global developmental delay / Intellectual disability / SETD1B / Child

近年来，癫痫相关遗传病因不断被挖掘，新的致病变异及相关基因功能的揭示促进我们对癫痫的进一步理解。单个基因变异可导致多种表型，同一癫痫综合征可由多种基因变异导致，总结发现某些表型可能提示特定病因^［1］。2023年，Coppola等^［2］发现数个眼睑肌阵挛癫痫相关致病基因，包括CHD2、SYNGAP1、RORB及SETD1B等，其中编码染色体解螺旋酶DNA结合蛋白2的CHD2及编码突触三磷酸鸟苷酶激活蛋白1的SYNGAP1变异相关病例报道相对较多，SETD1B基因变异病例报道罕见。SETD1B基因编码组蛋白H3赖氨酸4（histone H3 lysine 4, H3K4）甲基转移酶，参与染色质结构和基因表达的表观遗传控制^［3］。SETD1B基因变异可导致常染色体显性遗传性神经发育障碍，其特征是不同程度的智力障碍（intellectual disability, ID）、语言发育迟缓及癫痫发作，部分患者伴有孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）、面部畸形和皮肤色素改变^［4-5］，但已报道病例较少，总体认识不足。本研究对中南大学湘雅医院儿童神经专科收治的3例SETD1B基因变异所致癫痫伴智力障碍患儿进行回顾性分析，并结合国内外文献总结SETD1B基因变异患者的临床特点，重点聚焦于癫痫发作分析，以期提高临床医师对该病的认识，促进针对性诊疗。

1 资料与方法

1.1　研究对象

回顾性分析2020年1月—2024年12月在中南大学湘雅医院儿童神经专科就诊的3例SETD1B基因变异患儿的临床资料。本研究已获得中南大学湘雅医院伦理委员会批准（202310892），并获得患儿监护人知情同意。

1.2　资料收集

通过检索门诊及住院病历系统、电话随访收集患儿的临床资料，包括：一般资料、家族史、临床表现、实验室检查、视频脑电图（video electroencephalogram, VEEG）、影像学、基因报告以及治疗随访情况。

1.3　文献复习

以“癫痫”“眼睑肌阵挛发作”“SETD1B”“epilepsy”“eyelid myoclonia”为关键词，检索中国知网、万方数据知识服务平台、PubMed数据库、在线人类孟德尔遗传数据库（https://omim.org），检索时间为建库至2024年12月，共检索到中文文献2篇，英文文献21篇，并对相关文献进行总结分析。

2 结果

2.1　一般资料及临床表现

3例患儿中，男1例，女2例；2例婴儿期起病，1例学龄前期起病；所有患儿均无癫痫家族史。3例患儿均存在癫痫发作，表现为眨眼（3/3）、四肢抖动（2/3）、身体后仰（3/3）及发作性凝视（1/3），VEEG分别记录到眼睑肌阵挛发作和/或肌阵挛发作。病例1使用3种抗癫痫发作药物（anti-seizure medications, ASMs）：氯硝西泮（clonazepam, CZP）、丙戊酸钠（sodium valproate, VPA）、吡仑帕奈（perampanel, PER）治疗后未见明显癫痫发作；2例女性患儿中，病例2使用CZP、托吡酯（topiramate, TPM）、拉莫三嗪（lamotrigine, LTG）、VPA、氯巴占（clobazam, CLB）、左乙拉西坦（levetiracetam, LEV）治疗，仍有明显发作；病例3使用LEV、VPA、CZP、PER治疗，发作好转，随访时仅有手抖。2例女性患儿在婴儿早期出现运动发育落后，分别在生后6月龄及5月龄时方能抬头，而病例1男性患儿起病前发育落后不明显，但有多动、注意力不集中表现；随访3例患儿均存在智力障碍、学习能力差，但无ASD表现。1例患儿可见皮肤咖啡斑，1例有色素脱失斑，均无面部发育畸形。3例患儿发育量表检测均提示轻度发育落后，头颅磁共振成像检查均正常。详见表1。

2.2　基因检测结果

3例患儿均完成全外显子组测序并检测到SETD1B基因（NM_001353345.2）杂合变异，分别为c.5184_5185del（p.Ala1730*）、c.5502C>G（p.Ser1834Arg）及c.4393dup（p.L1465Pfs*59）（表1）。依据美国医学遗传学与基因组学会（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）变异分类指南^［6］对变异进行致病性评级：变异c.5184_5185del为新发缺失变异（图1），位于SETD1B基因第13号外显子，预测导致无义介导的mRNA降解，在gnomAD人群数据库中未见收录，依据ACMG评级为致病变异（PVS1+PS2+PM2）。c.4393dup为新发移码变异，位于SETD1B基因第12号外显子，预测导致无义介导的mRNA降解，在gnomAD人群数据库中未见收录，依据ACMG评级为致病变异（PVS1+PS2+PM2）。变异c.5502C>G为错义变异，位于SET功能域，该区域无良性变异报道（该功能域ClinVar收录了7个致病变异、8个意义不明变异），gnomAD人群数据库未见收录，REVEL预测评分为0.858，CADD预测致病性评分为23.2，依据ACMG评级为致病意义未明变异（PM1+PM2+PP3）。

2.3　文献复习

国内外已报道SETD1B基因变异患者54例，包含本研究中的病例^{［3，5，7-16］}，其中男34例，女19例，1例性别不详。54例患者共携带56个SETD1B基因变异，47例（87%）为杂合变异，4例（7%）为纯合或复合杂合变异，3例（6%）不详。变异类型以错义变异为主（36/56，64%），缺失（6/56，11%）、无义（6/56，11%）及插入（5/56，9%）变异亦多见，而剪接（1/56，2%）、缺失插入（1/56，2%）及倒位（1/56，2%）较少。变异来源包括新发（43/56，77%）、父源或母源（9/56，16%）及部分未知（4/56，7%）。未报道热点变异，其中携带c.5842G>A和c.22dup变异的患者相对较多，分别有4例及3例报道。

96%（52/54）的患者出现全面发育落后（global developmental delay, GDD）或ID，ASD表型发生率较高（33/54，61%）。81%（44/54）的患者出现癫痫发作，包括失神发作15例（34%）、肌阵挛发作9例（20%）、眼睑肌阵挛发作6例（14%）、全面强直-阵挛发作6例（14%）、肌阵挛失神发作4例（9%）以及失张力发作2例（5%）。在药物治疗反应方面，48%（26/54）的患者经ASMs治疗后发作得以控制或部分控制，20%（11/54）发展为难治性癫痫，31%（17/54）预后不详。癫痫得以控制或部分控制的患者中，27%（7/26）使用单药治疗，38%（10/26）使用2种ASMs，19%（5/26）需使用3种及以上的药物治疗，另有15%（4/26）用药不详。

3 讨论

SETD1B基因（OMIM#611055）位于染色体12q24.31，编码H3K4甲基转移酶setd1b，其功能丧失可导致H3K4三甲基化产生不足，使特定位点的DNA甲基化过高，从而导致神经系统发育障碍^［17］。2015年SETD1B被报道为12q24.31微缺失综合征的候选基因^［18］，2018年日本学者首次报道在具有癫痫、发育迟缓/ID、ASD行为和颅面畸形的患者中检测到SETD1B新发杂合变异^［10］。目前OMIM数据库中，SETD1B相关疾病为智力发育障碍伴癫痫发作和语言迟缓（OMIM#619000）。SETD1B基因变异患者常见的临床表型包括GDD/ID、癫痫以及ASD等^［9，12］，面容异常通常程度轻且不特异，头颅磁共振成像检查亦多无特异性异常改变。

setd1b控制一组与学习和记忆功能相关神经元特异基因的表达，这些基因的启动子处均存在广泛的H3K4三甲基化峰，在海马兴奋性神经元中高度表达，并在突触可塑性中发挥特定作用。动物实验发现神经元中setd1b对H3K4me水平的调节对认知功能至关重要，SETD1B基因变异可能对海马兴奋性神经元及突触可塑性造成影响^［19］。此外，在体研究方面，1例SETD1B基因变异患者的头颅功能磁共振研究显示额叶下皮质或颞叶的语言特定区域没有与任务相关的激活，反映了影响语言功能的异常神经基础^［12］。总体而言，SETD1B基因变异导致神经功能障碍的机制仍未完全阐明。

SETD1B基因变异患者的临床表型不特异，总体没有清晰的基因型-表型关联。本研究中3例患儿的3个变异均为首次报道，表现为不同程度的发育落后及癫痫发作。病例1男性患儿，3岁8个月癫痫发作，起病前发育落后不明显，随访发现学习成绩差、记忆力变差、注意力不集中。其余2例女性患儿与此前研究报道^［5］轨迹一致，婴儿期即出现大运动落后，分别在3岁6个月及近2岁出现癫痫发作，随访诊断为ID。以往报道此类患者的发育落后多早于癫痫发作，Weerts等^［16］对36例SETD1B基因变异患者进行总结，发现绝大多数患者（34/36，94%）在婴儿早期有GDD，随访中大多数最终诊断为ID（28/32，88%），程度轻到重度不等，ASD及多动、攻击、焦虑等行为异常亦不少见。SETD1B基因变异导致的癫痫发作具有特点，常5岁前起病，癫痫发作类型主要为全面性发作，失神、肌阵挛及全面强直-阵挛发作多见，少有眼睑肌阵挛、失张力、强直发作甚至局灶性发作等^{［10， 14］}，罕有痉挛、口周肌阵挛报道^［7］。本研究3例患儿临床表现及VEEG均提示广泛性癫痫样放电及肌阵挛发作，值得注意的是，病例1及病例2在VEEG监测中捕捉到眼睑肌阵挛发作、肌阵挛持续状态，且闪光刺激诱发癫痫样放电及肌阵挛发作，病例1具有合眼敏感。病例3在VEEG监测中未捕捉到眼睑肌阵挛发作，但有眨眼症状。近年来，SETD1B基因变异引起眼睑肌阵挛发作的报道逐渐增多，但目前仅有6例为明确报道。Roston等^［5］首先报道了1例SETD1B基因变异患儿表现为GDD/ID、眼睑肌阵挛以及失神发作。Weerts等^［16］的报道中，绝大多数患者有癫痫发作，中位起病年龄3岁，肌阵挛及失神发作常见，至少4例患者存在眼睑肌阵挛发作。Ng等^［8］报道了1例SETD1B基因变异所致癫痫脑病患儿，存在难治性眼睑肌阵挛发作和失张力发作，并认为SETD1B是癫痫伴有眼睑肌阵挛发作（epilepsy with eyelid myoclonia, EEM）的相关致病基因之一。

眼睑肌阵挛发作是较少见且易被忽略的癫痫发作类型，以往被认为是Jeavons综合征的特征性表现，近年发现EEM是一组谱系疾病，其特征为眼睑肌阵挛伴或不伴失神发作、合眼敏感和光敏感。遗传学研究发现起病早、伴有发育迟缓或耐药性的患者与孤立的EEM是不同实体，前者遗传学病因检出率相对高，相关致病基因有CHD2、SYNGAP1、NEXMIF、RORB及NEXMIF等，以CHD2报道最多见^{［2，20-21］}。其中部分基因和SETD1B功能有相似之处，CHD2编码染色质解螺旋酶DNA结合蛋白，参与调控染色质重塑，转录和DNA损伤修复；RORB编码一种DNA结合蛋白，可作为单体或同型二聚体结合到基因上游的激素反应元件上，可增强这些基因的表达^［22］。结合本研究及以往报道，我们推测SETD1B亦是EEM谱系疾病的可能致病基因之一，但需更多病例积累及功能研究进一步证实。

以往报道的SETD1B基因变异患者常需多药联合治疗，约半数患者癫痫发作得以部分或完全控制^［4］，因此与经典EEM患者有显著差异。Weerts等^［16］的研究中，28例患者中18例癫痫发作控制或部分控制，7例对治疗反应差或难以控制。本研究中3例患儿均使用3种及以上ASMs，2例女性患儿1例明显好转而1例仍有发作，与既往报道^［15］相符。

总之，SETD1B是发育性癫痫性脑病相对罕见的致病基因之一，眼睑肌阵挛发作在此类患者中可能不少见，需和孤立的EEM鉴别。当患儿存在眼睑肌阵挛发作、肌阵挛发作、起病早、发育落后、药物难治时需考虑SETD1B基因变异的可能，并尽早行遗传学检测从而协助诊断，开展精准化个体化治疗。此外，SETD1B功能尚未完全阐明，对于此类患者是否存在其他表型，需更多研究探索。

参考文献

[1] Thakran S, Guin D, Singh P, et al. Genetic landscape of common epilepsies: advancing towards precision in treatment[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(20): 7784. PMCID: PMC7589654. DOI: 10.3390/ijms21207784 .

[2] Coppola A, Krithika S, Iacomino M, et al. Dissecting genetics of spectrum of epilepsies with eyelid myoclonia by exome sequencing[J]. Epilepsia, 2024, 65(3): 779-791. DOI: 10.1111/epi.17859 .

[3] Hiraide T, Hattori A, Ieda D, et al. De novo variants in SETD1B cause intellectual disability, autism spectrum disorder, and epilepsy with myoclonic absences[J]. Epilepsia open, 2019, 4(3): 476-481. PMCID: PMC6698685. DOI: 10.1002/epi4.12339 .

[4] 李怡, 连若斐, 吴功澳, 12q24.31缺失所致智力发育障碍伴癫痫发作和语言迟缓患儿临床表型及遗传学分析[J]. 中华神经科杂志, 2024, 57(9): 975-983. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20240207-00085 .

[5] Roston A, Evans D, Gill H, et al. SETD1B-associated neurodevelopmental disorder[J]. J Med Genet, 2021, 58(3): 196-204. DOI: 10.1136/jmedgenet-2019-106756 .

[6] 王秋菊, 沈亦平, 邬玲仟, 遗传变异分类标准与指南[J]. 中国科学（生命科学）, 2017, 47(6): 668-688. DOI: 10.1360/N052017-00099 .

[7] 庄嘉鑫, 吴小慧, 林学锋. 以口周肌阵挛为临床表现的SETD1B综合征1例[J]. 福建医药杂志, 2023, 45(1): 179-180. DOI: 10.3969/j.issn.1002-2600.2023.01.070 .

[8] Ng VHL, Hart F, Kothur K, et al. Epilepsy with eyelid myoclonia with atonic seizures and generalized paroxysmal fast activity: a novel electroclinical phenotype associated with SETD1B pathogenic variant[J]. Epileptic Disord, 2024, 26(2): 250-253. DOI: 10.1002/epd2.20187 .

[9] Pande S, Majethia P, Nair K, et al. De novo variants underlying monogenic syndromes with intellectual disability in a neurodevelopmental cohort from India[J]. Eur J Hum Genet, 2024, 32(10): 1291-1298. PMCID: PMC7616498. DOI: 10.1038/s41431-023-01513-7 .

[10] Hiraide T, Nakashima M, Yamoto K, et al. De novo variants in SETD1B are associated with intellectual disability, epilepsy and autism[J]. Hum Genet, 2018, 137(1): 95-104. DOI: 10.1007/s00439-017-1863-y .

[11] Ünsel-Bolat G, Bolat H. Phenotypes of autism spectrum disorder and schizoaffective disorder associated with SETD1B gene but without intellectual disability and seizures[J]. Int J Dev Neurosci, 2024, 84(7): 720-726. DOI: 10.1002/jdn.10369 .

[12] Weng R, Nenning KH, Schwarz M, et al. Connectome analysis in an individual with SETD1B -related neurodevelopmental disorder and epilepsy[J]. J Dev Behav Pediatr, 2022, 43(6): e419-e422. DOI: 10.1097/DBP.0000000000001079 .

[13] Den K, Kato M, Yamaguchi T, et al. A novel de novo frameshift variant in SETD1B causes epilepsy[J]. J Hum Genet, 2019, 64(8): 821-827. DOI: 10.1038/s10038-019-0617-1 .

[14] Tiwari R, Viswanathan LG, Chowdary RM, et al. Phenotypic spectrum of SETD1B-related disorder: myoclonic absence seizures and concurrent intellectual disability—insights from two cases[J]. Seizure, 2024, 114: 57-60. DOI: 10.1016/j.seizure.2023.11.021 .

[15] Ding L, Wei LW, Li TS, et al. Mental retardation, seizures and language delay caused by new SETD1B mutations: three case reports[J]. World J Clin Cases, 2024, 12(2): 383-391. PMCID: PMC10835677. DOI: 10.12998/wjcc.v12.i2.383 .

[16] Weerts MJA, Lanko K, Guzmán-Vega FJ, et al. Delineating the molecular and phenotypic spectrum of the SETD1B-related syndrome[J]. Genet Med, 2021, 23(11): 2122-2137. PMCID: PMC8553606. DOI: 10.1038/s41436-021-01246-2 .

[17] Krzyzewska IM, Maas SM, Henneman P, et al. A genome-wide DNA methylation signature for SETD1B-related syndrome[J]. Clin Epigenetics, 2019, 11(1): 156. PMCID: PMC6830011. DOI: 10.1186/s13148-019-0749-3 .

[18] Palumbo O, Palumbo P, Delvecchio M, et al. Microdeletion of 12q24.31: report of a girl with intellectual disability, stereotypies, seizures and facial dysmorphisms[J]. Am J Med Genet A, 2015, 167a(2): 438-444. DOI: 10.1002/ajmg.a.36872 .

[19] Michurina A, Sakib MS, Kerimoglu C, et al. Postnatal expression of the lysine methyltransferase SETD1B is essential for learning and the regulation of neuron-enriched genes[J]. EMBO J, 2022, 41(1): e106459. PMCID: PMC8724770. DOI: 10.15252/embj.2020106459 .

[20] Zawar I, Knight EP. Epilepsy with eyelid myoclonia (Jeavons syndrome)[J]. Pediatr Neurol, 2021, 121: 75-80. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2020.11.018 .

[21] Cerulli Irelli E, Cocchi E, Ramantani G, et al. Electroclinical features and long-term seizure outcome in patients with eyelid myoclonia with absences[J]. Neurology, 2022, 98(18): e1865-e1876. DOI: 10.1212/WNL.0000000000200165 .

[22] Carvill GL, Heavin SB, Yendle SC, et al. Targeted resequencing in epileptic encephalopathies identifies de novo mutations in CHD2 and SYNGAP1 [J]. Nat Genet, 2013, 45(7): 825-830. PMCID: PMC3704157. DOI: 10.1038/ng.2646 .

基金资助

中国抗癫痫协会“新锐酮学”研究项目基金(CX-A-2021-17)