染色体19p13.3微缺失导致心-面-皮肤综合征1例并文献复习

Cardiofaciocutaneous syndrome caused by microdeletion of chromosome 19p13.3: a case report and literature review

摘要

该文报道1例临床罕见的染色体19p13.3微缺失所致的心-面-皮肤综合征（cardiofaciocutaneous syndrome, CFCS）患儿并文献复习。该例患儿临床表现为特殊面容、身材矮小、精神运动发育迟缓、大头畸形和心脏异常等多发异常，行全外显子组测序发现患儿染色体19p13.3存在1 040 kb杂合缺失，评级为致病性变异。该例是国内首例报道的功能缺失变异导致的CFCS患儿，丰富了CFCS的基因型特征；对于CFCS患儿应加强认识，结合其临床表现，早期识别，进行基因检测协助诊断。[中国当代儿科杂志，2025,27(7):854-858]

Abstract

This article reports a child with cardioaciocutaneous syndrome (CFCS) caused by a rare microdeletion of chromosome 19p13.3, and a literature review is conducted. The child had unusual facies, short stature, delayed mental and motor development, macrocephaly, and cardiac abnormalities. Whole-exome sequencing identified a 1 040 kb heterozygous deletion in the 19p13.3 region of the child, which was rated as a "pathogenic variant". This is the first case of CFCS caused by a loss-of-function mutation reported in China, which enriches the genotype characteristics of CFCS. It is imperative to enhance the understanding of CFCS in children. Early identification based on its clinical manifestations should be pursued, and genetic testing should be performed to facilitate diagnosis.

Graphical abstract

关键词

心-面-皮肤综合征 / 19p13.3微缺失 / MAP2K2基因 / 靶向测序技术 / 儿童

Key words

Cardiofaciocutaneous syndrome / 19p13.3 microdeletion / MAP2K2 gene / Targeted gene sequencing technology / Child

心-面-皮肤综合征（cardiofaciocutaneous syndrome, CFCS）是一种罕见的常染色体显性遗传病，与努南综合征、Costello综合征一起归类为“肾素血管紧张素系统（renin-angiotendin system, RAS）心肌病群”，由RAS/丝裂原活化蛋白激酶通路上的BRAF、MEK1、MEK2或KRAS基因变异所引起^［1］。研究表明，不同基因变异在其发病中所占的比例不同，其中MAP2K1（15q22.31）与MAP2K2（19p3.3）约占25%^［2-3］。目前CFCS患病率并不清楚。文献报道日本的发病率约为1/810 000^［4］；国内已报道7例^{［3，5-8］}，但均为功能获得变异。本例为国内首例功能缺失变异CFCS患儿，并进行文献复习，以提高临床医生对CFCS的认识。

1 资料与方法

1.1　研究对象

患儿，女，2岁2个月，因特殊面容、房间隔缺损来我院进行遗传咨询。患儿系第2胎第2产，足月剖宫产，孕期产检羊水多，超声示胎儿面部异常，未行产前基因检测。患儿出生时身长47 cm，体重2.9 kg；有呼无吸，缺氧发绀，听力筛查未通过。母乳喂养，按时按序添加辅食，食欲佳。3个月会抬头，7个月会翻身，9个月能独坐，2岁会简单行走，无语言发育。患儿父母均身体健康，否认近亲结婚及家族遗传病史。体格检查：体重12 kg，身高84 cm；特殊面容，招风耳、双侧耳廓畸形伴赘生物、眼距宽、眼裂小、面中部凹陷、左侧面部肌肉层断裂、小下颌。心脏彩超示房间隔缺损（Ⅱ）中央部位1.0 cm，左向右分流，左室射血分数为63%（正常范围：50%~70%），左室短轴缩短率32%（正常范围：30%~55%）。患儿父母自诉患儿出生后即诊断为甲状腺功能减退症，一直予以口服左甲状腺素钠片，并定期复查甲状腺功能，结果正常。患儿为多发畸形，发育迟缓，高度怀疑遗传病可能，建议行全外显子组测序检测。

本研究经我院医学伦理委员会审批（SYFYIRB2023002），且患儿监护人已签署书面知情同意书。

1.2　方法

提取先证者基因组DNA，构建文库，再利用Agilent SureSelect V6外显子捕获和Illumina HiSeq 2500测序平台进行高通量测序，经生物信息学分析后，根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics）和临床基因组资源中心（Clinical Genome Resource）发布的指南^［9］对变异结果进行解读。

1.3　文献检索

以“MAP2K2”“心-面-皮肤综合征”“19p13.3”“Cardiofaciocutaneous syndrome”为检索词，检索OMIM数据库、PubMed数据库、中国知网及万方数据库截至2024年11月的相关文献。共检索到25例包含MAP2K2基因在内的染色体19p远端微缺失的患者^{［2，10-15］}，并对已报道病例的临床资料进行分析总结。

2 结果

2.1　全外显子组测序结果

患儿19号染色体检测到杂合缺失［hg19，（chr19：3770418-4818389）］，缺失片段为19p13.3，大小约1 040 kb，见图1。该缺失区域包含32个蛋白编码基因，其中MAP2K2基因单倍型剂量不足致病性明确，Decipher数据库及文献已报道多例19p13.3缺失患者^［10-12］，临床表现为特殊面容、发育迟缓、心脏异常、多发畸形等。根据指南^［9］，总评分为1A（0分）+2H（0.15分）+3B（0.45分）+4H（0.45分）=1.05分（总分≥0.99为致病），评级为致病性变异。

2.2　临床诊疗及随访

患儿于2岁7个月行房间隔缺损修补术，术后正常。随访至患儿5岁8个月，语言发育迟缓，只会说“爸爸、妈妈”或单个字，能听懂指令。可独立行走，但上下楼梯欠佳，食欲可，在幼儿园就读。

2.3　26例19p13.3微缺失导致CFCS患者总结

检索到的25例19p13.3微缺失患者中，诊断年龄从新生儿至23岁；缺失片段大小为0.06~1.93 Mb，且缺失区域包含多个基因，但26例患者（含本例）均有1个共同的12 kb重叠区域，均包含MAP2K2基因。头面部异常占100%（26/26），其中大头畸形占85%（22/26），眉毛稀疏占60%（9/15），下斜眼睑占59%（13/22），鼻梁宽/平坦占64%（14/22），耳朵异常占78%（18/23），高前额占59%（13/22）。先天性心脏异常占69%（18/26），其中房间隔缺损及室间隔缺损占44%（7/16）。皮肤/毛发异常占86%（12/14），其中毛发稀疏占58%（7/12）。神经系统异常占96%（25/26），其中语言发育迟缓占80%（16/20），智力落后占95%（21/22），肌张力减退占75%（18/24），行为异常占44%（4/9），无癫痫。眼异常占67%（6/9）。胃肠道疾病占71%（17/24），其中喂养、进食困难占46%（11/24），胃食管反流占47%（9/19）。见表1。

3 讨论

CFCS主要临床症状包括特殊面容、心脏畸形、生长发育迟缓、皮肤毛发病变及神经系统异常等，其他还可能出现喂养困难、肌张力低下、听力异常等表现^［2］。本例患儿19p13.3区域存在1 040 kb微缺失片段，包含MAP2K2基因。目前文献报道的病例大多数为MAP2K1、MAP2K2、BRAF基因变异导致的CFCS患儿，相关基因变异以功能获得方式影响功能^［5］，而本研究是国内首例报道的以MAP2K2功能缺失方式影响蛋白功能从而导致CFCS的病例。

本例患儿的表型与文献报道的基因变异导致的CFCS患者有相似之处，均表现为心脏异常、特殊面容及发育迟缓，但也存在差异。报道的26例患者中，诊断年龄从新生儿至23岁；孕期产前表型报道较少，只有4例提及孕期检查存在羊水多的情况。19p13.3缺失导致CFCS患者中语言迟缓相对多一些，达16/20（80%），且本例患儿5岁还只会单个字表达。本例患儿睑裂上斜，而文献报道的基本为眼睑下垂或正常，本例患儿特殊面容更典型。严重喂养困难是CFCS常见的表型之一^［1，16］。而本例患儿未表现喂养困难，这在19p13.3微缺失所致CFCS病例中也不常见，占11/24（45%），但是当将胃食管反流及胃肠道梗阻等情况纳入统计时，存在胃肠道问题的患者占71%（17/24），故胃肠道问题被认为是19p13.3微缺失所致CFCS患者的常见表型之一。40%~50%的CFCS患者有癫痫症状，大多数患者在婴儿或幼儿期开始发作，少数于儿童期发作^［5］，而本例患儿无癫痫发作，文献报道的19p13.3微缺失所致CFCS病例中也未见报道。皮肤多发痣也是CFCS常见的临床特征之一^［5］。本例患儿目前未见色素痣，且文献报道的19p13.3微缺失所致CFCS病例中也未见报道。既往研究发现，RAS/MAPK通路相关基因与焦虑、注意力缺陷、孤独症等行为异常可能存在关联^［17］，而在19p13.3微缺失所致CFCS病例中少见，25例中仅有4例出现。本研究报道的是国内首例功能缺失型CFCS患儿，主要表现为生长发育迟缓，尤其是语言发育迟缓、特殊面容、心脏异常，但未见胃肠道、癫痫、多发痣等其他异常，由于目前本例患儿年龄尚小，很多表型有待后续追踪随访。

报道的26例患者临床表型差异主要取决于其缺失片段的大小与所包含的基因。目前已报道病例中25例覆盖区域包括含PIAS4、ZBTB7A、MAP2K2基因在内的最短的重叠区域，这3个最短的重叠区域基因参与多种功能，包括转录、组蛋白去乙酰化和基因翻译，有文献提示这3个相邻基因是19p13.3微缺失表型发育的候选基因^［18］。其中，ZBTB7A基因是参与脂肪形成的POK家族的转录抑制因子，可能在神经元发育中起重要作用。因此，认为ZBTB7A基因缺失可能导致发育障碍^［19］。MAP2K2基因的显性功能获得变异导致CFCS，MAP2K2基因的单倍体不足被认为是CFCS患者RAS信号通路的新模型^［12］。最后，PIAS4基因编码一个环指蛋白，该蛋白与雄激素受体相互作用；PIAS4基因也是一种参与泛素信号通路的E3连接酶，其参与大头畸形/小头畸形的具体机制尚不清楚^［18］，但从斑马鱼到哺乳动物，PIAS4基因高度保守，有假说认为是骨形态发生蛋白信号通路的破坏，因为PIAS4基因的RING（really interesting new gene）结构域参与了其抑制^［20］。所以，缺失区域的其他基因也可能对表型产生致病作用，但很难确定它们的具体参与程度以及基因型-表型的相关性，这也可能是这些病例存在表型差异的原因。

CFCS为复杂的多系统病变，预后不良，故临床医生应该加强对这种罕见病的认识，丰富临床上对这类患儿的诊治经验，以提高患儿的生存质量，同时减轻家庭负担。积极开展优生优育相关知识的宣教与科普，加强出生缺陷防控力度，以降低CFCS发生率。目前，临床上针对CFCS尚无特效的治疗方法及药物，只能针对相应的临床症状进行早期诊断与干预，以及持续的、长期的和多学科的随访及综合护理。对于危及生命的急重症，如心脏疾病、胃肠道疾病、癫痫等，需要及时就医，尽快完善相关检查，制订个体化治疗方案；对于生长发育迟缓等其他系统慢性病，需定期监测疾病的发生发展，长期专科随诊。针对智力发育落后、认知行为及肌张力减退等神经系统异常，应及时给予干预与康复治疗，以便尽可能地改善相关症状。

综上所述，临床医生应对CFCS加强认识，当患儿因不明原因出现上述特异性临床症状时，应及时完善遗传学相关检查，辅助临床明确诊断，以便及早进行干预和治疗，降低再发风险。对于有再生育需求的家长，应积极开展产前遗传咨询及基因检测，以便更好地指导优生优育。

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