阿伐曲泊帕促进儿童异基因造血干细胞移植后血小板植入的回顾性临床研究

Avatrombopag for platelet engraftment after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: a retrospective clinical study

摘要

目的 探讨阿伐曲泊帕在儿童异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）后促进血小板植入的有效性和安全性，并与重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin, rhTPO）比较。 方法 回顾性分析2023年4月—2024年8月于中国医学科学院血液病医院行allo-HSCT的53例患儿，根据围植入期用药情况，将其分为阿伐曲泊帕组（15例）和rhTPO组（38例）。分析比较两组细胞植入情况及影响血小板植入的因素。 结果 移植后14、30和60 d时，阿伐曲泊帕组和rhTPO组分别有20%（3/15）和39%（15/38）、60%（9/15）和82%（31/38）、93%（14/15）和97%（37/38）患儿血小板植入。两组间各时间点血小板植入率、累积血小板植入率、总生存率和非复发生存率方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。多因素Cox生存分析显示，急性移植物抗宿主病是血小板植入延迟的独立危险因素（P=0.043）。 结论 儿童allo-HSCT后应用阿伐曲泊帕有效促进血小板植入，其疗效和安全性与rhTPO相当，是有效选择之一。

Abstract

Objective To evaluate the efficacy and safety of avatrombopag in promoting platelet engraftment after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) in children, compared with recombinant human thrombopoietin (rhTPO). Methods A retrospective analysis was conducted on 53 pediatric patients who underwent allo-HSCT at the Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences from April 2023 to August 2024. Based on medications used during the periengraftment period, patients were divided into two groups: the avatrombopag group (n=15) and the rhTPO group (n=38). Results At days 14, 30, and 60 post-transplant, platelet engraftment was achieved in 20% (3/15), 60% (9/15), and 93% (14/15) of patients in the avatrombopag group, and in 39% (15/38), 82% (31/38), and 97% (37/38) in the rhTPO group, respectively. There were no significant differences between the two groups in platelet engraftment rates at each time point, cumulative incidence of platelet engraftment, overall survival, and relapse-free survival (all P>0.05). Multivariable Cox proportional hazards analysis indicated that acute graft-versus-host disease was an independent risk factor for delayed platelet engraftment (P=0.043). Conclusions In children undergoing allo-HSCT, avatrombopag effectively promotes platelet engraftment, with efficacy and safety comparable to rhTPO, and represents a viable therapeutic option.

关键词

造血干细胞移植 / 阿伐曲泊帕 / 血小板植入 / 重组人血小板生成素 / 儿童

Key words

Hematopoietic stem cell transplantation / Avatrombopag / Platelet engraftment / Recombinant human thrombopoietin / Child

造血重建是异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）成功的关键，包括中性粒细胞和血小板植入。而血小板延迟植入会使移植后出血事件的风险及血小板输注需求大大增加，进而导致住院时间延长、医疗费用攀升及患者生活质量下降。迄今为止，移植后血小板减少尚无有效治疗策略。阿伐曲泊帕（avatrombopag）作为新一代口服血小板生成素（thrombopoietin, TPO）受体激动剂，代谢过程稳定，不受饮食限制，年龄、体重、性别、种族、肝功能损害及轻中度肾功能损害均不会对药代动力学产生有临床意义的影响^［1-3］，但其在儿童移植后血小板减少的治疗方面尚无明确报道。本研究回顾性分析了儿童在allo-HSCT后围植入期口服阿伐曲泊帕促进造血重建的有效性和安全性，并与重组人血小板生成素（recombinant human TPO, rhTPO）进行比较。

1 资料与方法

1.1　研究对象

本研究为回顾性研究。纳入2023年4月—2024年8月我院allo-HSCT后围植入期接受促血小板治疗的患儿。纳入标准：（1）年龄小于18岁；（2）接受allo-HSCT，包括亲缘单倍体移植（haploidentical HSCT, haplo-HSCT）和非亲缘脐血移植（umbilical cord blood transplantation, UCBT）；（3）移植后7 d起，接受至少连续7 d的促血小板植入治疗。排除标准：（1）恶性血液病患儿在移植后30 d时骨髓评价为未缓解状态；（2）30 d时未获得完全供者型。随访至2024年10月。本研究所有患儿监护人签署知情同意书（伦理审查批件号：IIT2021009-EC-1）。

1.2　阿伐曲泊帕和rhTPO给药方案

根据《促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）》^［2］的指导原则，本研究对患儿采取以下治疗方案。（1）阿伐曲泊帕：起始剂量均为20 mg/d，本研究无增加剂量的患儿；（2）rhTPO：皮下注射300 U/（kg·d），连续应用14 d。停药标准均为连续3 d血小板计数≥40×10⁹/L，且无血小板输注。

1.3　预处理及移植物抗宿主病预防方案

预处理方案：haplo-HSCT患儿应用基于粒细胞集落刺激因子和抗胸腺细胞球蛋白（anti-human thymocyte immunoglobulin, ATG）的非体外去T细胞移植模式。两种移植模式的预处理方案均以白消安+环磷酰胺+氟达拉滨为基础，haplo-HSCT患儿加用ATG。移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）预防方案：根据《异基因造血干细胞移植急性移植物抗宿主病诊断与治疗中国专家共识（2024年版）》的指导原则^［4］，haplo-HSCT患儿应用环孢素A+短程氨甲喋呤+吗替麦考酚酯+ATG方案；UCBT患儿应用环孢素A+吗替麦考酚酯的预防方案。

1.4　有效性评价

本研究的主要有效性评价指标：（1）血小板植入时间及血小板计数分别达50×10⁹/L和100×10⁹/L的时间，移植后14、30、60 d的血小板累积植入率；（2）中性粒细胞植入时间；（3）血小板植入前患儿累积单采血小板输注量；（4）（25±5）d时骨髓巨核细胞数量。

血小板植入定义为血小板计数≥20×10⁹/L且连续至少7 d未输注血小板。中性粒细胞植入定义为连续3 d中性粒细胞计数≥0.5×10⁹/L^［5］。血小板重建不良定义为60 d时血小板计数<50×10⁹/L，而粒系及红系重建良好^［5］。血小板输注指征为血小板计数<10×10⁹/L或血小板计数≥10×10⁹/L，但有出血风险者。

1.5　安全性评价

本研究的安全性评价指标包括肝损害、肾损害、移植相关并发症、粒系和红系重建、免疫重建、复发和死亡。依据美国国立癌症研究院不良事件通用命名标准5.0版^［6］对用药期间的药物不良反应进行评价。

随访：采用门诊随访。总生存时间定义为从干细胞回输日至死亡或末次随访的时间。无复发生存时间定义为从干细胞回输日至基础疾病复发或死亡或末次随访的时间。

1.6　统计学分析

采用R 4.3.0软件进行统计学分析，应用R4.3.0和Excel软件绘图。计数资料以例数和率（%）表示，两组间比较采用{\chi }^{\mathrm{2}}检验和Fisher确切概率法。计量资料以中位数（范围）表示，两组间比较采用Wilcoxon符号秩和检验和Mann-Whitney U检验。采用Kaplan-Meier法对总生存和无复发生存进行估计。采用Cox比例风险回归模型对血小板植入的危险因素进行评估。将单因素分析中P<0.1的变量纳入多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　一般资料

共纳入53例患儿，其中阿伐曲泊帕组15例，rhTPO组38例。中位随访时间为217（范围：20~563）d，阿伐曲泊帕组有3例患儿为二次移植。两组间性别、年龄、疾病类型、移植类型、预处理方案、干细胞输注数量、移植前骨髓巨核细胞数量以及围植入期感染等差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2　临床疗效

阿伐曲泊帕组和rhTPO组两组间累积血小板植入率、血小板植入时间、移植后血小板植入率（14、30、60 d）、血小板恢复时间、中性粒细胞植入时间和（25±5）d骨髓巨核细胞计数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。在接受haplo-HSCT或UCBT的患儿中，阿伐曲泊帕组的血小板植入时间与rhTPO组比较，差异也无统计学意义（P>0.05）。但在围植入期间，阿伐曲泊帕组的平均单采血小板累积输注量较rhTPO组高（P=0.002）。见表2。

将P<0.1的单因素进行多因素Cox生存分析，结果显示，急性GVHD（acute GVHD, aGVHD）是血小板植入的独立危险因素（HR=0.35，95%CI：0.13~0.97，P=0.043）。见表3。

2.3　安全性评价

本研究评估了移植后应用阿伐曲泊帕促进造血干细胞移植的短期安全性。两组的肝损伤、肾损伤以及移植相关并发症的发生率差异无统计学意义（P>0.05，表4）。其中，阿伐曲泊帕组中有2例患儿出现3~4级肝损害，发生时间与UCBT后植入前综合征重合，临床评价与阿伐曲泊帕无关。此外，随访期间未观察到动脉栓塞和骨髓纤维化等不良反应，没有患儿因药物不良反应或无法耐受而停药。

阿伐曲泊帕组的免疫重建趋势与rhTPO组相似。30 d时，两组间的CD3⁺T细胞、CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、CD19⁺B细胞和自然杀伤细胞的重建情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05，表4）。

2.4　临床结局

阿伐曲泊帕组和rhTPO组的总生存率［13/15（86.7%）和36/38（94.7%），{\chi }^{\mathrm{2}}=0.924，P=0.336］和无复发生存率［13/15（86.7%）和33/38（86.8%），{\chi }^{\mathrm{2}}=0.089，P=0.766］差异均无统计学意义。两组患儿死因包括重症感染、GVHD和移植后淋巴细胞增殖性疾病，与阿伐曲泊帕无关。

3 讨论

血小板植入延迟是移植后常见的并发症，不仅会增加患者出血风险，而且会由于移植相关死亡进而影响患者的长期生存。而移植后造血刺激因子的使用，可以促进造血重建；TPO作为血小板生成的主要生理性细胞因子，通过与TPO受体结合，激活抗细胞凋亡和促细胞成熟途径而起作用；TPO受体不仅表达在巨核细胞和血小板上，在CD34阳性的干祖细胞上也有低水平表达，在促进血小板产生的同时对其他系别也有一定作用。已有前瞻性随机对照研究证实了rhTPO促进移植后血小板植入的有效性^［7-8］，但其皮下注射的用药模式存在一定局限性；小分子非肽类口服药物马来酸阿伐曲泊帕可以通过模拟TPO的作用机制，刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化，最终促进血小板的产生^{［1，9-10］}。儿童对于口服药物的依从性更好，并且阿伐曲泊帕的药物代谢不受进食影响。目前国内获批的适应证为肝病相关血小板减少症的成年患者，关于阿伐曲泊帕在儿童移植后患者早期应用以促进血小板植入的研究鲜有报道。我中心回顾性分析在allo-HSCT后围植入期应用阿伐曲泊帕，发现此类药物可以有效且安全地促进造血重建，疗效与rhTPO相当，并且补充了该药对haplo-HSCT或UCBT患儿的疗效和安全性的临床资料^{［9，11-12］}。

目前移植后应用血小板生成素受体激动剂的时间大同小异，我中心选择在移植后第7天使用，阿伐曲泊帕组患儿在14、30和60 d的血小板植入率与rhTPO组接近，且差异均无统计学意义。本研究还进一步比较了haplo-HSCT和UCBT这两种移植模式，尽管脐血中造血干细胞较少导致脐血移植患儿造血重建较迟，但本研究发现阿伐曲泊帕在两种移植模式中疗效与rhTPO组均无明显差异。Huang等^［11］发现阿伐曲泊帕在脐血移植患者中有较高的60 d血小板植入率（20/21，95.2%），而且应用阿伐曲泊帕较rhTPO组（84.5%，49/58）或两药联用（80.5%，25/31）的植入率更高（P=0.028和P=0.107）。有体外研究发现rhTPO和阿伐曲泊帕能够协同促进造血祖细胞和巨核系祖细胞的增殖，联合应用阿伐曲泊帕和rhTPO时，造血祖细胞和巨核系祖细胞的数量增加幅度大于单独应用阿伐曲泊帕或rhTPO（P<0.001）^［13］。

本研究多因素分析显示aGVHD仍是血小板植入的独立危险因素（HR=0.35，95%CI：0.13~0.97，P=0.043）；作为阻碍造血干细胞巨核分化及巨核细胞成熟的多种因素之一，和既往报道的CD34⁺细胞数量不足、HLA错配、ABO血型主要不合、清髓性预处理方案及移植后感染等共同作为影响血小板植入功能不良的主要因素^{［5，14-15］}，值得我们在临床工作中积极干预和警惕。

在我们的研究中虽然显示了阿伐曲泊帕组在围植入期血小板累积输注量较rhTPO组更高，但阿伐曲泊帕组中有1例患儿在围植入期合并肝静脉闭塞病，伴血小板输注无效，累积输注单采血小板38个治疗量，可能是两组累积输注血小板总量差异的原因。值得注意的是，我们的回顾性研究存在一定选择偏倚，对肝功能较差和二次移植患儿更倾向于选择阿伐曲泊帕，这也导致本研究中阿伐曲泊帕组中接受二次移植的患儿比例更高。但在安全性比较上，虽然部分患儿合并了重度植入前综合征、肝静脉闭塞病和aGVHD等，但未观察到因阿伐曲泊帕相关药物不良反应或无法耐受而停药的患儿。既往多项关于阿伐曲泊帕治疗移植后持续性血小板减少或继发性血小板恢复失败的研究均未报告药物相关不良反应^{［8-11，16-17］}。此外，本研究纳入的接受阿伐曲泊帕的患儿数量较少，且阿伐曲泊帕组和rhTPO组患儿人数为1∶2，样本量不均衡可能对统计效力有一定影响。

因此，作为单中心回顾性研究，我们分析了移植后早期应用阿伐曲泊帕可以有效地促进儿童haplo-HSCT和UCBT后的血小板植入，疗效不劣于rhTPO，并且安全性良好，可以成为促进移植后血小板植入的有效选择之一。但本研究为小样本观察性研究，存在局限性，仍需通过前瞻性随机对照研究进一步探索其最佳给药方案和时机，为临床提供更加有力的循证医学证据。

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基金资助

国家自然科学基金面上项目(82070201)

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