住院患儿人偏肺病毒流行特征及重症肺炎危险因素分析

Epidemiological characteristics of human metapneumovirus and risk factors for severe pneumonia in hospitalized children

摘要

目的 分析住院患儿人偏肺病毒（human metapneumovirus, hMPV）的流行特征及重症肺炎的危险因素。 方法 回顾性分析2019年1月—2023年12月于河北省儿童医院住院患儿的hMPV流行特征；并纳入2023年4—12月hMPV感染住院患儿的临床资料，通过logistic回归分析重症肺炎的独立危险因素。 结果 共检测44 092例患儿，hMPV阳性率为7.30%（3 220/44 092）。3~6岁阳性患儿最多（1 318/3 220，40.93%）。不同年份检出率差异有统计学意义（P<0.001），其中2022年最高（978/7 919，12.35%）。2019—2021年为冬春季流行，2022—2023年转为春夏季。混合感染占比为38.70%（1 246/3 220）。以鼻病毒（600/1 246，48.15%）、肺炎支原体（217/1 246，17.42%）和呼吸道合胞病毒（182/1 246，14.61%）为主。hMPV肺炎主要表现为咳嗽、咳痰、发热。重症肺炎患儿年龄更小（P<0.05）。有喘息症状、基础病、混合感染及低龄为重症肺炎的独立危险因素（P<0.05）。 结论 住院患儿hMPV流行特征存在显著年份及季节差异；低龄、基础病、喘息症状及混合感染是重症肺炎的独立危险因素。

Abstract

Objective To investigate the epidemiological characteristics of human metapneumovirus (hMPV) and the risk factors for severe pneumonia in hospitalized children. Methods The epidemiological characteristics of hMPV in hospitalized children at Hebei Children's Hospital from January 2019 to December 2023 were retrospectively analyzed. The clinical data of hospitalized children with hMPV infection from April to December 2023 were included, and independent risk factors for severe pneumonia were identified through logistic regression. Results A total of 44 092 children were tested, with an hMPV positive rate of 7.30% (3 220/44 092). Children aged 3-6 years constituted the largest proportion (40.93%, 1 318/3 220) among hMPV-positive cases. The detection rate varied significantly by year (P<0.001), peaking in 2022 (12.35%, 978/7 919). The peak season of the epidemic was winter and spring from 2019 to 2021, but shifted to spring and summer from 2022 to 2023. The proportion of co-infection was 38.70% (1 246/3 220), primarily with rhinovirus (600/1 246, 48.15%), Mycoplasma pneumoniae (217/1 246, 17.42%), and respiratory syncytial virus (182/1 246, 14.61%). The main manifestations of hMPV pneumonia were cough, expectoration, and fever. Children with severe pneumonia were significantly younger (P<0.05). Wheezing, underlying diseases, co-infection, and younger age were identified as independent risk factors for severe pneumonia (P<0.05). Conclusions There are significant annual and seasonal differences in the epidemiological characteristics of hMPV in hospitalized children. Young age, underlying diseases, wheezing, and co-infection are independent risk factors for severe pneumonia.

Graphical abstract

关键词

人偏肺病毒 / 流行病学 / 重症肺炎 / 危险因素 / 儿童

Key words

Human metapneumovirus / Epidemiology / Severe pneumonia / Risk factor / Child

人偏肺病毒（human metapneumovirus, hMPV）是近年新发现的病毒，其结构及致病机制与呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）相似^［1］。5岁以下患儿、老年人和免疫功能低下人群对hMPV易感，感染后多表现为上呼吸道症状，１周左右症状缓解；但严重者可出现毛细支气管炎、重症肺炎，免疫功能低下患者甚至可能死亡^［2］。我国hMPV感染率呈上升趋势^［3-10］，但河北地区相关研究仍较匮乏。本研究通过分析2019—2023年河北省儿童医院住院患儿的临床数据，旨在阐明hMPV的流行特征及重症肺炎的危险因素，为临床防治提供依据。

1 资料与方法

1.1　研究对象

研究对象为2019年1月—2023年12月河北省儿童医院hMPV阳性住院患儿。纳入标准：（1）确诊为hMPV感染的住院患儿；（2）年龄<14岁；（3）以呼吸道症状（咳嗽、咳痰、发热等）入院。排除标准：（1）在同一次住院过程中多次检测结果；（2）院内感染；（3）资料不完整。

病原检测方法：入院24 h内由护士使用吸痰设备吸取下呼吸道分泌物，经多重逆转录-聚合酶链反应和毛细电泳法检测病毒及非典型病原体（肺炎支原体、衣原体）；使用全自动微生物鉴定及药敏分析系统和平板培养法检测细菌。

肺炎诊断符合《儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019年版）》^［11］中社区获得性肺炎的诊断标准。重症hMPV肺炎诊断参考《人偏肺病毒感染诊疗方案（2023年版）》^［2］，具体为：（1）超高热或持续高热超过3 d；（2）出现气促（<2月龄，呼吸频率≥60次/min；2~12月龄，呼吸频率≥50次/min；1~5岁，呼吸频率≥40次/min；≥5岁，呼吸频率≥30次/min），除外发热和哭闹的影响；（3）静息状态下，吸空气时指氧饱和度≤93％；（4）出现鼻翼扇动、三凹征；（5）出现意识障碍或惊厥；（6）拒食或喂养困难，有脱水征；（7）出现呼吸衰竭，需要机械通气；（8）出现休克；（9）合并其他器官功能衰竭需入住重症监护室（intensive care unit, ICU）治疗。本研究为回顾性研究，经河北省儿童医院伦理委员会审核通过（医研伦审第2024106号），并免除患儿监护人知情同意。

1.2　临床资料收集

收集患儿一般情况（性别、年龄、入院时间）；临床症状及体征（咳嗽、咳痰、喘息、发热、肺部啰音）；疾病史（过敏史、喘息史、早产病史及基础病如支气管肺发育不良、哮喘等）；呼吸道病原体检测结果。

1.3　统计学分析

采用SPSS 21.0进行统计学分析。计数资料用频数和百分比（%）表示，组间比较采用{\chi }^{\mathrm{2}}检验。对于分类变量和重症肺炎的相关性分析，采用多因素logistic回归校正混杂因素，并计算比值比（odds ratio, OR）和95%置信区间（confidence interval, CI）。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　人口学资料

本研究检测44 092例患儿，共3 220例为hMPV阳性，总检出率为7.30%。其中男性1 882例（58.45%），女性1 338例（41.55%）。各年龄段均有检出，<1岁有759例（6.37%，759/11 920），1~3岁有784例（7.11%，784/11 023），3~6岁有1 318例（10.72%，1 318/12 294），≥6岁有359例（4.05%，359/8 855）。5年中，hMPV阳性患儿年龄分布差异有统计学意义（{\chi }^{\mathrm{2}}=384.071，P<0.001）。2019—2020年，3~6岁儿童取代<3岁儿童成为主要感染群体，其构成比显著高于2019—2020年。见表1。

2.2　hMPV阳性标本的年份和季节分布特征

2019—2023年均有hMPV检出。2022年检出率最高（12.35%，978/7 919），其次为2020年7.23%（356/4 926）、2023年6.84%（1 156/16 900）、2021年5.69%（336/5 908）、2019年4.67%（394/8 439），不同年份检出率差异有统计学意义（{\chi }^{\mathrm{2}}=412.652，P<0.001）。检出率最低为0.16%（2019年9月），最高为27.12%（2022年5月），见图1。各年份hMPV流行高峰不同（图2）。2019—2021年为冬春季，2022—2023年转为春夏季，2023年在夏季达到高峰后，秋冬季检出率下降不明显。

2.3　hMPV感染病例混合检出情况

3 220例hMPV阳性标本中，1 246例与其他病原同时检出，混合感染占比为38.70%。同时检出的另1种病原体中，鼻病毒（human rhinovirus, HRV）（42.8%，407/950）、肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae, MP）（12.8%，122/950）和RSV（11.4%，108/950）占前3位。累计检出HRV 600例（48.15%，600/1 246）、MP 217例（17.42%，217/1 246）、RSV 182例（14.61%，182/1 246）占前3位，肺炎衣原体未检出。

2.4　重症hMPV肺炎的危险因素分析

根据流行病学研究，2023年hMPV感染住院患儿人数最多，且2023年4—12月为高发季节，故选取2023年4—12月患儿的临床资料进行分析。根据纳入和排除标准共纳入324例。

324例患儿中，男性186例，女性138例。非重症肺炎组265例（81.8%），重症肺炎组59例（18.2%）。重症肺炎组患儿年龄明显低于非重症肺炎组（P<0.05），尤其是<3岁儿童。有喘息病史、基础病及混合感染的儿童易发展成重症肺炎患者（P<0.05），见表2。

在临床症状与体征方面，两组患儿主要表现为发热、咳嗽、咳痰，但重症肺炎患儿更易发生喘息，见表3。

59例重症患儿中，常见并发症为脓毒血症（11例，18.6%），其次为急性呼吸衰竭（9例，15.3%）、贫血（5例，8.5%）、腹泻病（4例，6.8%）、肺坏死（4例，6.8%）、脑炎/脑病（3例，5.1%）、心衰或疑似传导阻滞（3例，5.1%）。有17例使用呼吸机辅助治疗。

2.5　混合感染

本研究有158例患儿为混合感染，其中非重症肺炎组混合感染121例，重症肺炎组37例。非重症肺炎组患儿合并病毒感染最多（73例，60.3%），其次为合并细菌感染（22例，18.2%）、多重合并（14例，11.6%）及合并MP感染（12例，9.9%）；检出病原多见HRV（42例）、MP（26例）、副流感病毒（18例）、肺炎链球菌（13例）等。重症肺炎组患儿以合并细菌感染（14例，37.8%）、病毒（14例，37.8%）为主，其次为多重合并（8例，21.6%），有1例仅合并MP感染；检出病原多为HRV（11例）、肺炎链球菌（10例）、流感嗜血杆菌（7例）等。

2.6　Logistic回归分析

针对两组间有差异的临床特征，即年龄、合并感染、喘息病史、喘息症状、基础病，使用多因素logistic回归进一步探究这些因素是否是发展为重症肺炎的独立危险因素。结果显示，喘息、合并基础病、混合感染及低龄为独立危险因素（P<0.05），见表4。

3 讨论

本研究hMPV检出率为7.30%，高于黄石^［12］、南京^［13］、广州^［9］、长春^［3］等地区，低于承德^［14］、沈阳^［6］等地区。这种北高南低的分布模式与气候因素密切相关^［15］，本研究证实低温是导致hMPV流行的重要因素之一。在年龄方面，2019—2020年以3岁以下儿童为主，2021—2023年3~6岁儿童明显增多，出现高龄化趋势，但仍与诊疗方案一致^［2］。这种变化可能源于：（1）学龄前儿童接触密集，但免疫力较差；（2）3~5岁儿童对戴口罩及手卫生等习惯的依从性较差，无法保证防护措施的持久性。这提示戴口罩及手卫生等非药物干预措施（non-pharmaceutical interventions, NPIs）对保护学龄前儿童意义重大。

本研究得出hMPV流行变化与新型冠状病毒感染（COVID-19）流行期间NPIs动态变化有关。2020年冬春及2022年春夏的流行高峰时间与我省NPIs调整时间高度吻合。河南地区研究显示，当地解除NPIs后，阳性率由之前的19.57%~31.11%急剧攀升至42.11%^［5］。其中的原因可能是COVID-19大流行导致hMPV暴露和传播减少，母体抗体减弱，易感人群累积，从而在NPIs解除后hMPV感染率明显升高。本研究还发现2022年hMPV检出率激增，考虑可能存在双重机制：一方面，西班牙^［16］、日本东部^［17］及我国长春^［3］等地均观察到流行株从A2c亚型向B型转换的病毒进化特征；另一方面，“免疫负债”导致群体免疫力下降，当原有防控措施改变后发病率升高，并出现新流行模式^［18］。人体在感染新型冠状病毒过程中，纤毛上皮细胞遭到明显破坏，增加了宿主对其他病原的易感性^［19］；同时，体内强烈的细胞因子风暴^［20］，对体液免疫造成巨大波动和消耗，免疫反应减弱使个体对其他病原的抵抗力下降。群体免疫力下降与同期儿童RSV^［21］及MP^［22］异常流行模式相互印证，有学者认为这也是我国2023年呼吸道感染反复出现的主要原因^［23］。2023年检出人数增多与家长对呼吸道病原检测重视程度提高和我院住院患儿明显增多有关。

本研究分析得出低龄、合并基础病是hMPV肺炎发展为重症肺炎的危险因素，这与国内外研究结果一致^［24-26］。重症肺炎患儿更易出现喘息，喘息症状为hMPV发展为重症肺炎的危险因素。程远等^［27］研究显示，hMPV与RSV、博卡病毒能诱发儿童喘息发作。hMPV与RSV同属肺炎病毒科，临床致病机制方面具有相似性^［1］。有研究发现，感染hMPV的哮喘患儿相比于感染RSV会产生更多的IFN-γ，加重了气道炎症，这可能是hMPV肺炎患儿发生喘息的原因之一^［28］。对于hMPV引发喘息性疾病的机制有待进一步研究。

本研究分析得出混合感染显著增加重症肺炎发生风险。hMPV合并检出病毒主要为HRV和RSV。HRV是引起呼吸道感染的常见病原体，在健康人群中也有一定比例的携带者^［29］。本研究中，2022—2023年hMPV流行季节与HRV有较长重叠。二者共感染可能会导致临床症状加重、住院时间延长^［30-31］，甚至使患儿哮喘加重^［32-33］。有分析显示，合并RSV感染是hMPV肺炎发展为重症肺炎的危险因素^［34］，使5岁以下患儿入住ICU风险增加^［35］。在合并细菌感染方面，肺炎链球菌和流感嗜血杆菌为主要病原。温州医科大学育英医院研究显示，重症hMPV肺炎有20.1%患儿痰培养阳性，入住ICU者检出率为33.3%^［34］，这提示重症hMPV肺炎患儿需警惕合并细菌感染，入院后需及时行细菌学标本检查，并经验性选用抗菌药。呼吸支持方面，17例使用呼吸机辅助呼吸，9例出现急性呼吸衰竭，这与既往报道的重症hMPV感染致呼吸功能恶化进程相符^［36-37］。这些发现强调了对学龄前儿童实施针对性防护、对重症病例及时开展微生物检测及呼吸支持评估十分重要。

本研究也存在一定局限性。本研究为单中心回顾性研究，虽然样本量大，但仅收集住院患儿的临床资料，门诊就诊的轻症患者未纳入研究，对流行病学分析结果可能产生偏差。同时，本研究未行基因型别分析，后续需要深入开展研究。本研究中，临床资料部分收集数据时排除率较高，可能导致选择偏倚，后续研究中对病例资料进行详尽记录和收集十分必要。而且，本研究未对诊疗经过及预后进行统计分析，对此方面的研究待有条件时可进一步开展。

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基金资助

河北省政府资助临床医学优秀人才培养项目(2022180)

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