5岁以下儿童重症肺炎支原体肺炎预测模型的构建

Development of a predictive model for severe Mycoplasmapneumoniae pneumonia in children younger than 5 years

摘要

目的 建立5岁以下儿童重症肺炎支原体肺炎（severe Mycoplasmapneumoniae pneumonia, SMPP）的预测模型。 方法 回顾性分析2023年1—12月武汉科技大学附属孝感医院收治的小于5岁的504例肺炎支原体肺炎患儿的临床资料，根据出院诊断分为非SMPP组（n=345）和SMPP组（n=159）。采用单因素分析、LASSO回归筛选SMPP的预测因子，然后纳入多因素logistic回归分析构建预测模型并评价其效能。 结果 多因素logistic回归分析显示，肺部影像学表现（实变影比例）、发热时长、超敏C反应蛋白、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、淋巴细胞/中性粒细胞计数比值是SMPP的预测因子（P<0.05）。基于这6个指标构建的SMPP预测模型的受试者操作特征曲线下面积为0.862（95%CI：0.824~0.900），灵敏度为85.8％，特异度为77.4％。校准曲线与理想曲线接近，且Spiegelhalter的Z检验显示模型校准度良好（P=0.313）。决策曲线显示净获益阈值概率范围为0.75％~100％，说明模型临床适用性高。 结论 基于肺部影像学表现（实变影比例）、发热时长、超敏C反应蛋白、乳酸脱氢酶、肌酸激酶和淋巴细胞/中性粒细胞计数比值构建的5岁以下儿童SMPP预测模型的效能良好。

Abstract

Objective To establish a predictive model for severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia (SMPP) in children younger than 5 years. Methods Clinical data of 504 children younger than 5 years with Mycoplasma pneumoniae pneumonia admitted to Xiaogan Hospital of Wuhan University of Science and Technology from January to December 2023 were retrospectively analyzed. Based on discharge diagnosis, patients were classified into a non-SMPP group (n=345) and an SMPP group (n=159). Univariate analysis and LASSO regression were used to screen predictors of SMPP. The selected variables were then entered into a multivariable logistic regression to construct the prediction model, and its performance was evaluated. Results Multivariable logistic regression identified lung imaging findings (proportion with consolidation), duration of fever, high-sensitivity C-reactive protein, lactate dehydrogenase, creatine kinase, and lymphocyte-to-neutrophil ratio as predictors of SMPP (P<0.05). The model based on these six indicators achieved an area under the receiver operating characteristic curve of 0.862 (95%CI: 0.824-0.900), with a sensitivity of 85.8% and a specificity of 77.4%. The calibration curve was close to the ideal curve, and Spiegelhalter's Z test indicated good calibration (P=0.313). Decision curve analysis showed a net benefit across a threshold probability range of 0.75%-100%, indicating high clinical applicability. Conclusions The predictive model based on lung imaging findings (proportion with consolidation), duration of fever, high-sensitivity C-reactive protein, lactate dehydrogenase, creatine kinase, and lymphocyte-to-neutrophil ratio shows good performance for predicting SMPP in children younger than 5 years.

Graphical abstract

关键词

重症肺炎支原体肺炎 / 预测模型 / 列线图 / 儿童

Key words

Severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia / Predictive model / Nomogram / Child

既往认为儿童肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae, MP）感染多见于5岁以上儿童^［1］，而随着新型冠状病毒感染疫情的缓解，非药物性干预措施在各国先后解除，呼吸道合胞病毒、流感病毒、MP、腺病毒、百日咳等感染在全球多地出现上升^［2-3］。5岁以下儿童，尤其是婴幼儿感染的病例明显增多，显示出肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia, MPP）有低龄化趋势^［4-6］，且其中重症肺炎支原体肺炎（severe Mycoplasmapneumoniae pneumonia, SMPP）的比例也显著升高。此外，5岁以下儿童MPP的呼吸系统症状常不典型，但发生心肌炎、肝功能受损等并发症的概率却更高^［7］。因此，早期识别5岁以下SMPP儿童，优化治疗策略具有重要的临床意义。虽然我国制定了《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）》^［8］，但主要基于新型冠状病毒感染疫情前的研究证据，其中针对SMPP的部分早期预警指标，如C反应蛋白、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）等没有给出具体的阈值，不能充分指导临床决策。近3年已有研究者发布了有关SMPP预测模型，但纳入的研究对象为全年龄段儿童，部分模型选用的指标，如细胞因子、T淋巴细胞亚群细胞计数、血管紧张素转换酶等的预测作用尚未达成广泛共识^［9-12］，且在基层医院难以开展。本研究收集了2023年武汉科技大学附属孝感医院收治的5岁以下MPP患儿的临床资料，分析并构建SMPP预测模型，以期帮助临床医生更好地识别重症高风险患儿。

1 资料与方法

1.1　研究对象

回顾性分析2023年1—12月在武汉科技大学附属孝感医院住院治疗的MPP患儿的临床资料。为构建SMPP的预测模型，采用公式法计算样本量^［13］，并通过文献回顾^{［7，9-10，12］}确定预期C指数为0.8，预期纳入的预测因子个数为10个，预期结局发生率为0.2，代入R软件pmsampsize包计算得到所需最小样本量为444例。

纳入标准：（1）28 d<年龄<5岁；（2）MPP的诊断符合《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识（2015年版）》^［14］；（3）临床资料完整。排除标准：（1）合并基础疾病，如先天性支气管肺发育不良、先天性心脏病、原发性免疫缺陷病、肝病、肾病等；（2）有血栓病史；（3）正接受免疫抑制剂治疗；（4）入院时已确诊为SMPP；（5）入院时患儿病情已进入恢复期（体温正常≥3 d，胸部影像学表现有好转）。最终共504例患儿纳入研究。

根据出院诊断分为SMPP组和非SMPP组。SMPP的诊断需符合MPP诊断标准，且根据《儿童社区获得性肺炎管理指南（2013修订）（下）》^［15］，出现以下任何一种情况：（1）一般情况差；（2）拒食或脱水；（3）意识障碍；（4）呼吸增快（婴儿≥70次/min，年长儿≥50次/min）；（5）发绀；（6）呼吸困难（呻吟、鼻翼扇动及三凹征）；（7）肺浸润范围为多肺叶受累或≥2/3肺浸润；（8）胸腔积液；（9）血氧饱和度≤92%；（10）合并肺外并发症。

本研究获得武汉科技大学附属孝感医院医学伦理委员会批准（KY-2024091405）。

1.2　资料收集

双人检索医院信息系统以收集患儿资料。（1）临床基线资料：年龄、性别、发热时长、咳嗽时长及性质、有无并发症（皮疹、消化道症状）、有无喘息、混合感染及过敏体质表现病史。（2）实验室检查指标（入院8 h内空腹外周静脉血）：白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞及血小板计数、超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）、降钙素原、LDH、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酸激酶（creatine kinase, CK）、肌酸激酶同工酶、免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、淋巴细胞/中性粒细胞计数比值（lymphocyte to neutrophil ratio, LNR）。（3）肺部影像学表现：入院24 h内胸部X线或CT检查结果，重点观察有无肺实变及肺部炎症浸润范围。其中实变影定义为：经影像科2位高年资医师共同判读存在直径≥3 cm局灶性均匀致密影，但小于2/3一侧肺浸润且没有多肺叶浸润。（4）病原学检查结果：下呼吸道病原核酸检测和/或细菌培养结果。

1.3　统计学分析

采用R软件（版本4.4.2）进行统计学分析。非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P₂₅，P₇₅）］表示，组间比较采用Man-Whitney U检验。计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用{\chi }^{\mathrm{2}}检验或Fisher确切概率法。将单因素分析显示的潜在预测因子（P<0.2）纳入LASSO回归，并进行10折交叉验证做进一步筛选，以λ. 1se为界，将筛选后的因子纳入多因素logistic回归分析（向后法），确定最终入选的预测因子（P<0.05），以建立SMPP预测模型，并以列线图展示。对模型效能评估，采用Bootstrap法（自助抽样1 000次）内部验证，绘制受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC曲线），并计算曲线下面积（area under the curve, AUC）确定区分度。采用校准曲线及Spiegelhalter Z检验评估校准度，采用决策曲线分析评估实用性。P<0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1　非SMPP组与SMPP组比较的单因素分析

共纳入504例MPP患儿，其中非SMPP组345例，SMPP组159例。两组年龄、咳嗽时长、性别、咳嗽性质、喘息、皮疹、消化道症状、过敏体质表现病史、白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酸激酶同工酶、免疫球蛋白M、混合感染等指标的比较，差异无统计学意义（P>0.05）；而两组发热时长、淋巴细胞计数、LNR、hs-CRP、降钙素原、CK、LDH、免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、肺部影像学表现（实变影比例）等指标的比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1~2。

2.2　LASSO回归筛选SMPP潜在预测因子和SMPP多因素logistic回归分析

选取单因素分析中14个因素（P<0.2）为自变量，以是否为SMPP作为因变量，进行LASSO回归分析。通过10折交叉验证获取最优λ值，随着λ值的增大，回归系数逐渐收缩，自变量个数减少。交叉验证曲线显示均方误差最小时（λ. min=0.008），均方误差一个标准误内最佳λ. 1se=0.035。最终以λ. 1se为界，筛选出肺部影像学表现（实变影比例）、发热时长、hs-CRP、LDH、CK、LNR，共6个变量。将其纳入多因素logistic回归分析，结果显示这6个变量均是SMPP的预测因子（P<0.05），见表3。

2.3　SMPP预测模型的构建

以上述6个预测因子构建模型并绘制列线图，见图1。列线图使用举例：如MPP患儿肺部影像学呈实变影，发热6 d，hs-CRP为15 mg/L，LDH为303 U/L，CK为102 U/L及LNR为2，则各项预测因子对应的得分依次为15分、33分、3分、6分、4分和2分。该患儿总得分为63分，对应预测SMPP发生的概率为0.786。

2.4　预测模型效能评价

ROC曲线分析显示，本研究建立的SMPP预测模型的AUC为0.862（95%CI：0.824~0.900），灵敏度为85.8％，特异度为77.4％。Bootstrap法验证显示AUC为0.862（95%CI：0.825~0.899），说明模型稳定性良好（图2）。校准曲线分析显示，该模型预测结果与实际结果之间一致性较好（图3）；Spiegelhalter Z检验提示预测结果准确性良好（Z=-1.009，P=0.313）。决策曲线分析显示，模型在阈值概率为0.75％~100％的范围内预测SMPP的净获益率较高（图4）。

3 讨论

在过去30年中，全球肺炎病例显著减少，然而该疾病仍持续位居5岁以下儿童死因前列^［16］。重症肺炎病例不仅显著增加医疗资源负荷，更与肺功能进行性损伤、支气管扩张等远期后遗症存在明确相关性，这一临床特征使其始终成为呼吸病学研究重点。MPP作为我国儿童社区获得性肺炎的主要类型，其早期诊断面临双重困境：临床表现方面，特征性发热模式及咳嗽症状与其他呼吸道病原体感染存在显著重叠性；实验室诊断层面，受5岁以下儿童免疫应答延迟特性影响，病程初期MP-免疫球蛋白M抗体检测存在较高的假阴性率。值得注意的是，具有鉴别诊断价值的胸腔积液等影像学征象，通常在病程进展至中后期方能显现，这严重制约着SMPP的早期识别效能。尽管目前临床实践中已整合多种生物标志物评估量表及分子检测技术用于重症肺炎的早期预警，但现有体系在人群普适性和多场景应用方面仍存在局限性，亟需通过循证医学研究进行系统性优化^［17］。基于上述临床挑战，建立5岁以下MPP患儿多维数据（包括临床表征、血液生化指标及影像学特征谱等）的预测模型具有重要的临床价值。

本研究单因素分析显示，在5岁以下MPP儿童中，非SMPP组和SMPP组肺部影像学表现（实变影比例）、发热时长、hs-CRP、LDH、CK及LNR等指标的比较存在显著差异，多因素logistic回归分析亦显示，这些因素为SMPP发生的影响因素。hs-CRP在感染后4~6 h内迅速升高，能有效反映机体炎症反应强度；LDH作为广泛存在于各组织器官的胞质酶，其血清浓度升高可早期提示肺实质损伤。从病理生理学角度分析，发热时程延长反映过度激活的炎症反应持续存在，而MP感染引发的肺泡腔渗出及间质炎性浸润，通过胸部影像学检查多可在听诊异常前即发现特征性高密度影。既往研究也显示这4项指标对SMPP有良好的预测价值^［18-21］，本研究结论与之一致。值得注意的是，CK作为组织损伤标志物在儿童SMPP预测中的效能存在争议^［22-24］，可能与研究设计中的样本异质性、病程阶段差异及检测方法不同有关。LNR是反映免疫－炎症反应失衡程度的指标，在本研究中其预测方向与前期文献报道^［25］相悖。这可能与纳入儿童的年龄段分布不同有关。前期研究纳入的多是5岁以上儿童，其免疫反应能力更强，中性粒细胞增殖发挥局部浸润、杀伤及吞噬MP作用，而淋巴细胞因MP的免疫黏附和代谢产物损伤引起表达抑制、活性下降致快速凋亡，重症者表现为淋巴细胞减少^［26］，导致LNR降低。而5岁以下儿童免疫反应能力较弱，重症感染可能通过造血抑制、粒细胞消耗增加及病毒共感染引起的粒细胞再分布等机制^［27-28］，使得中性粒细胞绝对值下降，导致LNR升高。该现象亟待更大样本的多中心研究验证。总之，本研究基于上述因素建立的预测模型具有一定的理论基础。本研究入选的预测因子相对简单，且涉及炎症反应、组织损伤、免疫应答及病程进展等多个维度，以此构建的模型较传统单一指标预测更全面。本模型以列线图展示，比传统的评分表更加直观。此外，模型的AUC>0.8，灵敏度为85.8%，特异度为77.4%，表明其区分SMPP的能力良好。校准曲线与理想线接近，提示模型预测的SMPP概率与实际发生率具有良好的一致性。进一步的决策曲线分析表明，模型在较宽的阈值概率范围内均能提供良好的净获益。总之，模型整体预测效能较好。

本研究建立的预测模型的AUC为0.862，与国内同类模型^［29-30］相当，且在临床实用性方面显示了四大优势。（1）指标可及性：所选指标均为基层医疗机构常规检测项目，规避流式细胞学等特殊检测需求；（2）年龄特异性：严格限定5岁以下人群，消除混合年龄建模的混杂偏倚；（3）多维度整合：纳入影像学参数实现结构-功能联合评估；（4）操作便捷性：指标数量不多，可提升临床决策效率。

本研究存在以下局限性：首先，单中心回顾性设计可能导致选择偏倚，样本量较小且缺乏外部验证，影响结论外推性；其次，未纳入痉咳频率、气促程度及D-二聚体等潜在预测变量。需要后续开展前瞻性、多中心、大样本研究，结合机器学习算法整合多维度参数，优化模型预测精度，提高临床应用价值。

综上所述，本研究表明，基于肺部影像学表现（实变影比例）、发热时长、hs-CRP、LDH、CK及LNR 6项预测因子构建的模型可以有效用于5岁以下儿童SMPP的早期预测。

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