PPP1R12A基因变异致46,XY性发育异常1例

46,XY disorder of sex development caused by PPP1R12A gene variants: a case report

摘要

患儿，男，1岁9个月，表现为46,XY性发育异常，外生殖器呈重度男性化不全表型，实验室检查及超声检查提示睾丸间质细胞及支持细胞功能良好，基因检测发现患儿PPP1R12A基因存在c.1186dupA（p.T396Nfs*17）新发致病性杂合变异。既往报道13例PPP1R12A基因变异的病例，可单独累及泌尿生殖系统或神经系统，也可累及其他系统或器官（消化、眼、心脏等）；性发育异常患者染色体核型均为46,XY，表现为不同程度的男性化不全，外生殖器、性腺及生殖管道均可受累。该文报道1例由PPP1R12A基因杂合变异所致的46,XY 性发育异常伴生长迟缓的患儿，扩大了PPP1R12A基因变异导致的临床疾病谱。

Abstract

The patient was a boy aged 1 year and 9 months who presented with 46,XY disorder of sex development (DSD), with severe undermasculinization of the external genitalia. Laboratory tests and ultrasound examinations showed normal functions of Leydig cells and Sertoli cells in the testes. Genetic testing revealed a novel pathogenic heterozygous variant, c.1186dupA (p.T396Nfs*17), in the PPP1R12A gene. Thirteen cases of PPP1R12A gene variants have been reported previously. These variants may cause isolated involvement of the genitourinary or neurological systems, or affect other systems/organs including the digestive tract, eyes, heart, etc. Patients with DSD typically present with a 46,XY karyotype and variable degrees of undermasculinization involving the external genitalia, gonads, and reproductive tract. This article reports a child with 46,XY DSD accompanied by growth retardation caused by a heterozygous variant in the PPP1R12A gene, which expands the clinical disease spectrum associated with PPP1R12A gene variants.

Graphical abstract

关键词

性发育异常 / 46,XY / PPP1R12A基因 / 变异 / 儿童

Key words

Disorder of sex development / 46,XY / PPP1R12A gene / Variant / Child

患儿男，1岁9个月，因发现外生殖器异常1年余就诊于深圳市儿童医院内分泌科。生后即发现阴茎短小、尿道下裂、双侧隐睾，体重增长缓慢，运动、语言、智力发育正常。患儿系第1胎第1产，胎龄24周超声提示宫内发育迟缓，胎龄32⁺¹周因母亲血压高及胎动少行剖宫产出生，出生体重935 g（<P₃），出生身长32.5 cm（<P₃），出生头围27 cm（P₃~P₁₀），体重指数2.7 kg/m²，无胎膜早破，羊水清，胎盘小而薄，脐带细。出生后身长和体重增长缓慢，并呈衰减趋势。运动语言发育按胎龄校正后与同龄儿童相仿。父母非近亲结婚，家族史无特殊。

体格检查：身长71 cm（-4.2 SD），体重6.2 kg（身高别体重为-4.6 SD），体重指数12.3 kg/m²（<P₃），头围43.5 cm（身高别头围为-1 SD）。三角脸，身材匀称，右手大拇指、食指指甲发育不良，面容特殊，低耳位，耳朵偏大，长人中，上唇薄。阴茎2 cm×0.8 cm，阴茎下弯，背侧包皮堆积似帽状。阴囊皱褶明显、色素深，阴囊分裂，尿道外口位于会阴部，左侧睾丸位于腹股沟，右侧睾丸位于右侧阴囊根部，双侧睾丸体积各1 mL，质地可（图1）。外生殖器男性化评分：2.5分。右侧腹股沟于哭闹明显时可见4 cm×3 cm大小的包块，可回纳。

辅助检查：血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、心肌酶、电解质、血糖、血脂、骨代谢、甲状腺功能、类胰岛素生长因子、肾上腺皮质激素、血遗传代谢疾病检测、尿有机酸分析、肿瘤标志物均正常。性腺功能评估见表1~2。促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）激发试验结果示下丘脑-垂体-性腺轴功能正常^［1］，人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, HCG）激发试验示睾丸间质细胞功能良好^［1］。阴囊、睾丸、附睾、腹股沟、盆腔彩色多普勒超声检查示左侧阴囊内未显示睾丸回声，左侧腹股沟管上段近内环口处显示低回声团块，大小约1.1 cm×0.6 cm×0.6 cm（估算体积0.20 mL）；右侧睾丸位置、切面形态正常，大小约1.1 cm×0.6 cm×0.6 cm（估算体积0.20 mL），右侧腹股沟管内显示腹腔内容物（肠管回声）向其内膨出，内环口最大径1.3 cm；左侧腹股沟管内未显示明显腹腔内容物向其内膨出；双侧腹股沟区未见明显异常；盆腔内未显示子宫及卵巢样回声。肾上腺、腹膜后、泌尿系、肝胆胰脾、上消化道、腹部大血管、心脏超声未见异常。全脊柱正侧位片未见异常，垂体+颅脑核磁共振成像平扫、3 h视频脑电图未见异常。

遗传学检查：患儿染色体核型为46,XY。全外显子组测序提示患儿PPP1R12A基因存在c.1186dupA（p.T396Nfs*17）新发杂合变异，见图2。根据美国医学遗传学和基因组学学会指南标准^［3］行致病性分析：（1）该变异为移码突变，导致第396位氨基酸由苏氨酸替换为天冬酰胺并改变阅读框，在下游第16位密码子处产生终止密码子，使编码蛋白序列提前终止，产生截短蛋白或被降解，可能会对蛋白质的结构和功能产生较大影响（PVS1）；（2）患儿父母均未检出该变异，后续补充父母亲缘验证，即该变异为新发变异，且无家族史（PS2）；（3）ESP数据库、千人数据库、ExAC数据库中正常对照人群中未发现此变异（PM2_supporting）。故该变异为致病性变异，患儿诊断为PPP1R12A基因杂合变异所致的46,XY性发育异常（disorders of sex development, DSD）伴生长迟缓。

讨论：2020年Hughes等^［4］通过对前脑无裂畸形队列、DSD队列进行二代测序及GeneMather分析，获得了PPP1R12A基因变异的数据。PPP1R12A基因失功能杂合变异与多发先天性畸形有关，最常受影响的是神经系统和泌尿生殖系统，因此该综合征被称为泌尿生殖系统和/或大脑畸形综合征。本文报道1例由PPP1R12A基因杂合变异所致的46,XY DSD伴生长迟缓患儿，扩大了PPP1R12A基因变异导致的临床疾病谱。PPP1R12A基因位于染色体12q21.2-q21.31，在子宫内膜、食管、前列腺、脑、膀胱、胎盘和睾丸、卵巢中的表达量较高。该基因变异可单独累及泌尿生殖系统或神经系统，也可累及多个系统（消化、眼、心脏等）。截至2025年2月，人类基因组突变数据库共记录18例PPP1R12A基因变异病例，临床信息详细的有13例^［4-5］（表3）。

在各系统症状中，泌尿生殖系统受累比例最高（11/14），且目前发现其仅影响46,XY个体（11/11），表现为不同程度的男性化不全，伴或不伴米勒管结构，外生殖器、性腺及生殖管道均可能受累。本文首次详细报道了性腺轴功能评估结果，提示垂体促性腺激素水平正常，睾丸间质细胞和支持细胞功能良好，这与男性化不全表型不相符。PPP1R12A基因所致DSD的性别差异在小鼠模型中亦有相似现象，如在小鼠性分化过程中，PPP1R12A蛋白表达增加，且雄性小鼠PPP1R12A蛋白水平高于雌性小鼠^［6］。但病例7、12的染色体为46,XY，性腺却为卵巢，提示PPP1R12A基因还可能参与性决定过程，但机制未明。研究发现，Rho激酶通路是男性泌尿生殖系统功能和疾病的主要调节因子^［7］，而PPP1R12A基因位于该通路的下游，高度定位于发育中的生殖系统，主要参与膀胱、尿道、泌尿生殖窦和生殖结节的形成^［4］，因此该基因变异可能在性腺功能正常的情况下导致不同程度的男性化不全。另外，以PPP1R12A蛋白为亚基的肌球蛋白磷酸酶参与了雄激素受体的重要调节方式——视网膜母细胞瘤蛋白去磷酸化^［8］，这可能为本例患儿严重男性化不全与良好性腺功能矛盾现象的另一可能机制。总结现有病例，10例46,XY DSD中有6例伴有米勒管结构，其中2例分别为完全性性腺发育不良和性腺退化。米勒管的形成过程亦涉及Rho激酶通路，通过间接增加非肌性肌球蛋白Ⅱ活性来调节上皮组织内陷和形态发生的过程。卵巢、米勒管完全或部分由体腔上皮及其衍生细胞增殖、迁移、上皮细胞向间充质转化和间充质向上皮细胞转化过程发育而来^［9-12］，而PPP1R12A基因作为调节体腔上皮及其衍生细胞迁移、增殖的转录因子，参与这一过程，即参与了性腺及米勒管的发育。结合上述病例，在SRY基因存在的情况下，该通路的改变可能导致米勒管退化的缺陷和性腺发育异常。因此，PPP1R12A基因变异所致DSD患儿可表现为性腺及内外生殖管道发育不良，但PPP1R12A基因在内外生殖器和性腺发育中的具体作用机制，尚需更多研究。

宫内和出生后严重生长迟缓是本例另一突出的临床特点。既往13例病例中有2例宫内发育迟缓和矮小症的报道。Wissmann等^［13］在秀丽隐杆线虫的研究中发现，PPP1R12A同源物MEL-11可通过收缩改变细胞形状促进胚胎伸长，并且该过程需要Rho激酶。

其他系统受累还包括：（1）神经系统：受累比例仅次于泌尿生殖系统，占9/14，临床可表现为前脑无裂畸形、胼胝体发育不全、癫痫、发育迟缓等。在斑马鱼模型中，PPP1R12A基因敲除导致原肠形成缺陷，包括完全、部分独眼和小眼症，类似于人类前脑无裂畸形中所见的严重表型变化^［14］。（2）眼部病变：可表现为近视、散光、远视、视杆/视锥细胞功能障碍、视力下降、眼球震颤等。果蝇中，PPP1R12A同源物DMYPT在眼睛背侧闭合和形态发生过程中为细胞运动所必需的^［15-16］。（3）其他：脐膨出、特殊面容、空肠和回肠闭锁伴肠系膜血供异常、直肠裂、注意力缺陷多动障碍等。结合多种动物模型的实验结果推测，可能与PPP1R12A基因通过调节细胞运动和黏附在胚胎发生过程中发挥重要作用有关，但具体机制尚需进一步研究。

综上所述，PPP1R12A基因变异所致的泌尿生殖系统和/或大脑畸形综合征的临床表型谱广，可累及多系统，一经诊断需全面评估。

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