患儿女性，10岁，因皮肤出血、血尿38 h，皮肤黄染、少尿6 h入院。患儿入院前38 h出现全身皮下出血点，以双侧脖颈、腋下、躯干、腹股沟处明显，有乏力、面色苍白、尿液呈淡粉色。6 h前出现皮肤、巩膜黄染，尿量减少（入院前6 h内仅30 mL酱油色尿）。皮下出血点增多，颜色加深，并蔓延至四肢、足背。病程中有呕吐、腹痛、低热。既往体健，生长发育史正常。家族中无类似病史及其他遗传疾病史。
体格检查：体温36.4℃，脉搏112次/min，呼吸24次/min，血压124/76 mmHg。神志清楚，贫血貌，全身皮肤及巩膜黄染，眼睑、口周黏膜苍白，全身皮肤可见皮下出血点。双侧扁桃体Ⅱ度肿大，咽后壁可见1个血疱，约1.0 cm×1.0 cm，无溃烂，无脓性分泌物。腹部平坦，脐周左侧轻压痛，无反跳痛，肝肋下2 cm可及，质韧，脾肋下刚可触及，质软。心肺及神经系统体格检查未见明显异常。
辅助检查：血常规示白细胞计数15.8×10
9/L（参考值：4.3×10
9/L~11.3×10
9/L），血红蛋白67.0 g/L（参考值：118~156 g/L），血小板计数（platelet count, PLT）11.0×10
9/L（参考值：167×10
9/L~453×10
9/L），网织红细胞计数107.4×10
9/L（参考值：24×10
9/L~84×10
9/L）；尿素氮25.55 mmol/L（参考值：2.5~6.5 mmol/L），血清肌酐（serum creatinine, sCr）238.1 μmmol/L（参考值：27~66 μmmol/L）；乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）3 427 U/L（参考值：120~250 U/L）；抗链球菌溶血素O 1 420 IU/mL（参考值：<250 IU/mL）；可溶性补体膜攻击复合物914 ng/mL（参考值：75~219 ng/mL）。血培养、痰培养、便培养均阴性；直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）阴性；血清补体C3、C4、总补体CH50、补体因子H抗体浓度正常；解整合素金属蛋白酶13（a disintegrin and metalloproteinase 13, ADAM13）活性正常及其抑制物抗体阴性。骨髓细胞学检查：骨髓增生明显活跃，红系增生明显活跃，中、晚幼红比值增加，可见巨幼变，成熟红细胞大小不一，可见嗜多色性红细胞。因患儿急性肾功能不全，为排除其他肾脏代谢病如C3肾小球病，予以完善肾穿刺活检，肾脏病理结果如下，（1）肾小球：肾小球未见硬化。Bowman囊：大部分囊腔狭小，个别球囊粘连。肾小球基底膜：弥漫性增厚，多节段见双轨及分层，上皮下水肿显著，未见明确钉突形成。毛细血管：内皮细胞增生、明显肿胀，管腔狭小，节段毛细血管腔扩张。系膜：轻-中度增生，节段见核碎裂及中性粒细胞浸润。（2）肾小管：小灶性萎缩（约2%），区域上皮细胞空泡变性，灶性见刷毛缘脱落，管腔扩张，可见蛋白管型及红细胞管型。（3）肾间质、小血管：间质水肿，灶性炎细胞浸润，小动脉内膜水肿、黏液变性，管腔轻度狭窄，可见管周毛细血管炎。以上符合血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy, TMA）样改变（
图1）。
患儿父母签署知情同意书后，采集患儿及父母外周静脉血进行全外显子基因测序。检测到
CFHR1及
CFHR4基因纯合缺失（
图2），为进一步区分
CFHR1基因和
CFHR4基因同源重组，利用多重连接探针扩增技术对CFH区域进行检测。结果显示该患儿
CFHR1基因exon2、exon4-6纯合缺失突变，
CFHR4基因exon1、exon5-6、exon10纯合缺失突变。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南
［1］，该变异判定为致病性变异PVS1+PM3：PVS1：该变异为零效变异（外显子缺失），可能导致基因功能丧失；PM3：该变异已在多例溶血性尿毒症综合征患者中检测到。
综合以上资料，患儿确诊为非典型溶血尿毒综合征（atypical hemolytic uremic syndrome, aHUS）。在起病48 h内（入院9 h内）即启动依库珠单抗治疗，首剂600 mg，前3次每周给药1次，后续给药间隔延长至每2周给药1次。在依库珠单抗输注期间，该患儿生命体征稳定，未出现不良反应。在首剂后第2天患儿尿量恢复正常（1 696 mL/24 h），第4天尿色转为淡黄色、sCr明显改善（157.5 μmol/L，sCr降低幅度≥25%
［2］），第6天PLT 174×10
9/L，双侧脖颈、腋下、躯干、腹股沟区皮下出血点逐渐消退，第21天Hb 116 g/L、LDH 302 U/L。
检索PubMed、知网、万方等数据库建库至2025年2月28日，发表的使用依库珠单抗治疗儿童aHUS并证实存在
CFH/
CFHR基因突变的病例，排除重复病例及临床资料不完整病例，共检索出病例报道或回顾性分析15篇文献，加上本文报道的病例共18例，见
表1。其中男性10例（56%），女性8例（44%），起病中位年龄28个月（2个月至11岁）。临床表现除典型三联征外，同时合并中枢神经系统表现2例（11.1%），首次使用依库珠单抗距离起病中位时长为10 d（2 d至4个月），合并血浆治疗12例（67%），4例未行血浆治疗患者随访1年无复发。2例复发病例首剂依库珠单抗的使用时间分别为起病后11 d及4个月，长于中位时间，提示依库珠单抗使用距离起病时间较长可能是预后不良的一个因素。
讨论：TMA是一组以微血管病性溶血性贫血、消耗性血小板减少，以及微循环中血小板血栓形成导致的器官受累为特征的急性临床病理综合征。TMA病因多种多样，包括产志贺毒素大肠杆菌溶血尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜、aHUS以及继发TMA（如移植相关、恶性高血压相关、肿瘤相关等），其中aHUS特指由补体旁路途径调节蛋白异常所致的TMA。aHUS为一种罕见且危重的疾病，20岁以下人群aHUS年发病率为0.26/100万，患病率为2.21/100万，急性期病死率高达20%~25%，且病情容易反复，约50%的患儿病程迁延进展为终末期肾病（end-stage kidney disease, ESKD）
［18］。因此及早识别aHUS并予以积极有效治疗方能挽救生命，改善远期预后。
aHUS的核心病理机制是补体替代途径的过度激活，导致C3转化酶过度生成，进而激活C5，形成可溶性膜攻击复合物，最终导致细胞损伤。约60%的aHUS患者存在与补体调节相关的基因突变，这些基因包括补体因子H及其受体、补体因子Ⅰ、膜辅因子蛋白、补体C3等。这些基因的突变可能导致补体调节蛋白的功能丧失或异常激活，进而引发aHUS。
血浆治疗（包括血浆输注和血浆置换）是aHUS的传统治疗方法，它能清除突变的补体因子和自身抗体，提供正常的补体因子并促进血液学缓解。但这种治疗对远期肾功能没有显著改善，其复发率和病死率都很高
［12］。来自意大利的一项队列报道，血浆疗法使78%的儿童达到完全或部分缓解（血液学缓解伴肾后遗症），但48%的儿童在首次发作或发病后3年内死亡或发展为ESKD
［19］。日本75家机构的数据统计，17例诊断TMA的患者仅1例（5.9%）在血浆治疗结束时获得临床缓解
［18，20］。
由于aHUS的主要病理机制是补体系统的异常激活，因此靶向补体系统的治疗策略（如依库珠单抗）已成为aHUS的标准治疗。依库珠单抗是一种C5补体抑制剂，属于人源化单克隆抗体，通过与补体蛋白C5特异性结合，抑制C5裂解为C5a和C5b，从而防止末端补体复合物C5b-9的形成，减少补体介导的细胞损伤，尤其对远期肾脏功能的恢复有重大意义。研究表明，依库珠单抗能将成人aHUS患者ESKD风险从60%~70%降至15%~20%；在儿童患者中，这一风险则从30%~40%降至5%~10%
［21］。aHUS临床诊断确立后，应在发病或入院后48 h内尽早接受依库珠单抗治疗，不必等补体测定、ADAMTS13活性及抑制物测定、基因检测等结果，治疗延迟可能影响肾脏最终的恢复，并增加早期进展为ESKD的风险
［20，22］。
依库珠单抗上市前的Ⅱ期试验结果显示，41例aHUS患者中有22例患者的肾功能在1周内对依库珠单抗产生反应
［23］。Walle等
［24］研究显示，在aHUS症状出现后7 d内开始使用依库珠单抗治疗的患者，其估计肾小球滤过率增加了57 mL/（min·1.73 m²），86%的患者PLT恢复正常；而在症状出现7 d后开始治疗时，估计肾小球滤过率增加了23 mL/（min·1.73 m²），只有55%的患者PLT恢复正常。这提示早期识别和治疗对aHUS的预后有积极意义。本例为目前报道的使用依库珠单抗最早的病例，在起病48 h以内（入院9 h内）即启动依库珠单抗治疗，显示出良好的临床疗效。与上述研究结果一致
［23-24］。
综上所述，aHUS是一种严重且进展迅速的疾病，早期准确诊断至关重要。既往血浆治疗虽有一定效果，但对肾功能改善有限且预后不佳。依库珠单抗作为一线治疗药物，显著改善了aHUS患者的预后，降低了终末期肾病风险，且无需等待补体突变确认，超早期应用能有效阻断疾病进程。本例患儿在发病48 h内应用依库珠单抗，取得了良好的治疗效果。但依库珠单抗使用后的副作用防治以及个体化治疗疗程的确立仍需更多大样本、多中心的研究来进一步优化，以更好地指导临床实践，为儿童aHUS患者带来更精准、高效的治疗策略。
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