儿童白塞综合征45例临床特征分析

Clinical characteristics of Behçet syndrome in 45 children

摘要

目的 探讨儿童白塞综合征（Behçet syndrome, BS）的临床特征，为儿童BS的诊治提供参考。 方法 回顾性分析2014年12月—2024年12月于河北医科大学第二医院儿科住院且符合BS诊断标准患儿的临床资料。 结果 45例BS患儿中，男性26例（58%），临床表现以口腔溃疡最常见（43例，96%），其余包括生殖器溃疡23例（51%），消化系统受累18例（40%）等。生殖器溃疡女性多见，眼部病变男性多见（P<0.05）。针刺试验阳性10例（22%），人类白细胞抗原-B51阳性13例（29%）。粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin, FC）升高16例（36%），FC升高患儿消化系统受累比例高于FC正常患儿（P<0.05）。符合1990年白塞病国际研究组诊断标准17例（38%），2014年白塞病国际评分标准33例（73%），2015年儿童白塞病诊断标准13例（29%）。 结论 儿童BS临床表现异质性强，人类白细胞抗原-B51与其发病相关。

Abstract

Objective To study the clinical characteristics of pediatric Behçet syndrome (BS). Methods A retrospective review was conducted on the medical records of children hospitalized in the Department of Pediatrics at the Second Hospital of Hebei Medical University between December 2014 and December 2024 who met diagnostic criteria for BS. Results Among 45 children with BS, 26 (58%) were male. Oral aphthous ulcers were the most common manifestation (43/45, 96%), followed by genital ulcers (23/45, 51%) and gastrointestinal involvement (18/45, 40%). Genital ulcers were more frequent in girls, whereas ocular involvement was more common in boys (P<0.05). The pathergy test was positive in 10 (22%), and HLA-B51 was positive in 13 (29%). Fecal calprotectin (FC) was elevated in 16 (36%); gastrointestinal involvement was more frequent in children with elevated FC than in those with normal FC (P<0.05). According to the respective criteria, 17 (38%) patients met the International Study Group criteria (1990), 33 (73%) met the International Criteria for Behçet Disease (2014), and 13 (29%) met the Pediatric Behçet Disease criteria (2015). Conclusions Pediatric BS shows marked clinical heterogeneity. HLA-B51 is associated with disease susceptibility.

关键词

白塞综合征 / 临床特征 / 粪便钙卫蛋白 / 人类白细胞抗原-B51 / 儿童

Key words

Behçet syndrome / Clinical characteristic / Fecal calprotectin / HLA-B51 / Child

白塞综合征（Behçet syndrome, BS；又称白塞病）是一种可累及全身系统的血管炎，以反复发作的口腔和外生殖器溃疡、眼部损害为主要临床特点，可伴随消化系统、皮肤、关节等多器官系统受累^［1］。目前BS的病因及机制尚不明确，可能与环境、感染、免疫及遗传等多方面因素有关。该病在儿童时期较少见，且异质性较强，不同种族、性别、年龄的BS患者临床表现差异较大，因此诊断相对困难^［2］。粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin, FC）是中性粒细胞发生炎症反应时分泌的重要物质。研究表明，FC水平与肠道炎症疾病活动度呈显著正相关^［3］，可用于预测炎症性肠病的复发。有研究显示，成人BS患者肠道病变时FC升高^［4］。FC作为一种无创性检测指标，在儿童BS中目前尚无相关研究。人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）-B51被认为是不同种族中与BS相关性最强的等位基因及危险因素^［5］。韩国一项队列研究显示，HLA-B51阳性率为46%，且男性阳性率更高^［6］。目前有关儿童BS患病及临床表现与HLA-B51的关系有待进一步研究。

本研究收集符合BS诊断标准患儿的临床资料，总结儿童BS发病的临床表现，分析不同性别BS患儿临床表现的异质性，探究FC与临床症状的关联性，以及HLA-B51与临床特征的关系，以加强对儿童BS的认识。

1 资料与方法

1.1　研究对象

回顾性收集2014年12月—2024年12月于河北医科大学第二医院儿科肾脏风湿免疫亚专科就诊的45例符合BS诊断标准患儿的临床资料。纳入标准：（1）符合1990年白塞病国际研究组（International Study Group for Behçet Disease, ISGBD）诊断标准^［7］、2014年白塞病国际评分标准（International Criteria for Behçet Disease, ICBD）^［8］、2015年儿童白塞病（Pediatric Behçet Disease, PEDBD）诊断标准^［9］（表1~3）中任意一项，或经内镜及活检确诊为肠BS的患儿；（2）年龄≤16岁。排除标准：（1）除外其他自身免疫性疾病，如符合2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会分类标准^［10］的儿童系统性红斑狼疮、符合2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟分类标准^［11］的干燥综合征等；（2）除外单基因变异，如家族性BS样自身炎症反应综合征，即A20单倍剂量不足（haploinsufficiency of A20, HA20）等疾病。本研究已通过河北医科大学第二医院科研伦理委员会审批（2025-R266）。

1.2　临床资料收集

通过河北医科大学第二医院电子病历系统收集患儿的临床资料。（1）一般资料：包括性别、起病年龄、诊断年龄、首发症状、既往史、家族史等；（2）临床表现：口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤病变等各系统受累症状；（3）实验室检查：白细胞计数、粪便潜血、FC、免疫球蛋白、HLA-B51、细胞因子、基因检测等结果；（4）影像学检查：胃肠镜、肠管超声、眼科检查、头颅磁共振成像等结果。

1.3　统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（\overline{x}\pm s）表示，组间比较采用两样本t检验；非正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）［M（P₂₅，P₇₅）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　一般资料

45例BS患儿中，男性26例（58%），女性19例（42%）。平均起病年龄（8±3）岁，范围0.6~13.3岁；中位诊断年龄11.8（9.8，13.2）岁，范围2.0~14.7岁；中位病程1.8（0.6，3.8）年，范围20 d至12.4年。9例（20%）患儿有风湿免疫相关性疾病家族史。BS男性患儿和女性患儿起病年龄、诊断年龄比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.2　临床表现

45例BS患儿的首发症状中，口腔溃疡最常见（41例，91%），其次为消化系统受累（6例，13%）。临床表现以口腔溃疡为主（43例，96%）；生殖器溃疡23例（51%）；发热18例（40%）；消化系统受累18例（40%），其中6例（13%）不伴消化系统症状者通过胃肠镜、肠管超声等检查明确诊断；皮肤病变15例（33%）；眼部损害7例（16%）；关节受累8例（18%）。仅1例（2%）伴有头痛，头颅影像学检查未见异常。27例行血管超声检查的患儿中，5例（19%）存在血管受累，其中动脉受累3例，静脉血栓形成2例。10例（22%）患儿针刺试验阳性。女性患儿生殖器溃疡多于男性，男性患儿眼部病变多于女性（P<0.05）。见表4。

2.3　实验室检查

45例BS患儿中，白细胞计数升高10例（22%），红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）升高21例（47%），C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）升高23例（51%），粪便潜血阳性7例（16%），IgA升高4例（9%），IgM升高6例（13%），IgE升高8例（18%），IgG升高7例（16%），抗核抗体阳性7例（16%），HLA-B51阳性13例（29%）。24例行细胞因子检测患儿中，白细胞介素（interleukin, IL）-6升高11例（46%），肿瘤坏死因子-α升高5例（21%），IL-17升高4例（17%），干扰素-α升高3例（12%），IL-5升高3例（12%），IL-12p70升高3例（12%），干扰素-γ升高3例（12%），IL-2升高2例（8%），IL-10升高2例（8%），IL-4升高2例（8%），IL-1β升高1例（4%）。CRP升高患儿发热比例高于CRP正常患儿［（17/23，74%）vs（1/22，5%），{\chi }^{\mathrm{2}}=22.544，P<0.001］；ESR升高患儿诊断年龄低于ESR正常患儿［（10.2±3.0）岁vs（11.8±2.2）岁，t=-2.134，P=0.039］，发热比例高于ESR正常患儿［（14/21，67%）vs（4/24，17%），{\chi }^{\mathrm{2}}=11.667，P<0.001］。28例行FC检测患儿中，16例（57%）升高，其中9例肠镜或肠道超声显示异常。FC升高患儿消化系统受累比例高于FC正常患儿［（9/16，56%）vs（1/12，8%），P=0.011］；粪便潜血阳性患儿消化系统受累比例高于粪便潜血阴性患儿［（7/7，100%）vs（11/38，29%），{\chi }^{\mathrm{2}}=9.650，P=0.002］。

2.4　影像学及内镜检查

34例患儿行肠管超声检查，其中11例（32%）阳性，9例提示肠壁肿胀，4例提示溃疡，1例提示肠梗阻。其中以末端回肠（8/11，73%）及回盲部（2/11，18%）为主要受累部位。31例行胃镜检查患儿中，9例（29%）阳性。29例行肠镜检查患儿中，16例（55%）阳性，以末端回肠溃疡（12/16，75%）为主要表现。

2.5　HLA-B51检测

34例患儿行HLA-B51检测，其中13例（38%）阳性。HLA-B51阳性患儿与HLA-B51阴性患儿消化系统受累比例、关节受累比例、CRP升高比例等比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表5。

2.6　3种诊断标准比较

45例BS患儿中，符合ISGBD诊断标准者17例（38%），符合ICBD诊断标准者33例（73%），符合PEDBD诊断标准者13例（29%）；另有12例（27%）均不符合上述3种诊断标准，由肠镜检查确诊。ICBD分类标准对于儿童BS的诊断比例最高，但不同性别3种诊断方式之间诊断比例比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3 讨论

BS病因尚不明确，是可累及全身各系统的血管炎。流行病学研究显示，该病的分布具有较大地域差异，历史上“丝绸之路”相关地区的患病率较高^［12］。本研究回顾性分析单中心确诊的BS患儿临床资料，以进一步加深对儿童BS的认识。

成人BS患者中男性多于女性，而目前儿童BS的研究显示男女比例无明显差异^［13］。本研究中，BS常见临床表现为口腔溃疡及生殖器溃疡。BS可累及全消化系统，最常受累部位为末端回肠，其次是回盲瓣/盲肠和结肠^［14］。本研究肠镜显示以末端回肠受累为主。消化系统是儿童BS的重要受累脏器，尽管该症状未纳入诊断标准，但疑诊BS的患儿均应早期完善胃肠镜检查以排除胃肠道受累。眼部受累是导致BS患者致残的重要并发症^［15］，本研究中7例患儿存在眼部病变，均无不良预后。BS神经系统受累时称为神经BS，其发病率差异较大，在儿科BS中为4%~60%，且男性发病率高于女性^［16］，其临床表现无特异性，可仅有影像学改变。有文献报道，1例BS儿童在确诊4年后出现神经系统受累症状^［17］；本研究中仅1例男性患儿存在神经系统受累，表现为头痛，头颅影像学检查未见明显异常。因此，建议诊断BS后完善头颅影像学检查，以评估是否存在神经系统受累并定期随访。不同性别的BS患者临床表现具有较大差异，一项成人BS横断面队列研究发现，男性患者更易出现假性毛囊炎、葡萄膜炎及心血管受累，女性患者则更常见生殖器受累及结节性红斑^［18］。上海儿童BS队列研究显示，女性生殖器溃疡受累较多，男性则更多出现皮肤病变、全葡萄膜炎、血管受累等^［13］，本研究结果与之一致。

目前应用于儿童BS的分类标准主要为ISGBD、ICBD及PEDBD。一项儿童BS回顾性分析显示，ICBD、ISGBD和PEDBD标准的灵敏度分别为88%、43%和37%^［19］。本研究表明，ICBD分类标准对儿童BS诊断比例最高，与既往研究^［19］趋势一致。一项儿童BS胃肠道受累研究发现，71%患儿符合ICBD标准，42%符合PEDBD^［20］；另有研究显示，约2/3肠道受累的BS患儿不符合PEDBD分类标准^［21］。因此，肠道受累患儿可能存在漏诊情况。本研究中，针刺试验阳性者占22%，PEDBD与前2种标准的主要区别在于未纳入针刺试验。因此，儿童BS的诊断标准仍需进一步完善，以提高疾病的诊断水平。

目前BS诊断主要依靠临床表现，缺乏特异性的实验室指标。本研究中，ESR及CRP升高者居多，且约40%的患儿伴有发热，这些指标均可提示疾病活动^［22］。这提示，临床上对不明原因发热的患儿也应警惕BS的发生。本研究中，FC升高及粪便潜血阳性患儿多伴有消化系统受累，提示这些指标对肠BS患儿的诊断及疾病活动度评估具有一定临床意义。未来需要更大样本量及更长时间的随访，以评估FC水平与儿童BS消化系统受累严重程度及预后的关系。目前有关儿童HLA-B51的研究较少。本研究中34例患儿行HLA-B51检测，13例阳性，未发现该指标与患儿临床特征之间存在统计学关联，这可能与样本量较小，以及成人与儿童的临床异质性有关。

综上所述，儿童BS临床表现异质性强，HLA-B51与其发病相关。目前针对儿童BS仍有诸多未解决的问题，且本研究样本量小，未来需扩大样本量进行深入研究。

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