新生儿Diamond-Blackfan贫血1例

Neonatal Diamond-Blackfan anemia: a case report

摘要

患儿，男，足月儿，生后因肤色苍白30 min，呼吸困难10 min入院。体格检查示肤色苍白，眼距宽，耳位低，颈部可触及囊性包块，肝大，右拇指连接球状赘生物，右足第2足趾趾甲异位。入院后查血红蛋白44 g/L，骨髓增生减低，全外显子组测序显示患儿RPS19基因存在c.175T>C（p.Ser59Pro）杂合致病变异，该患儿明确诊断为Diamond-Blackfan贫血。随访至2岁2个月，血红蛋白及网织红细胞计数处于正常水平。该患儿起病早、贫血程度重，其症状丰富了临床疾病谱，为临床诊疗提供思路。

Abstract

A male full-term neonate was admitted at 30 minutes of life with pallor and 10 minutes of respiratory distress. Physical examination revealed pallor, increased intercanthal distance, low-set ears, a palpable cystic mass in the neck, hepatomegaly, a pedunculated, globular appendage attached to the right thumb, and an ectopic toenail on the right second toe. Laboratory testing showed severe anemia with hemoglobin of 44 g/L. Bone marrow examination demonstrated hypoplasia. Whole-exome sequencing identified a heterozygous pathogenic variant in the RPS19 gene, c.175T>C (p.Ser59Pro), establishing the diagnosis of Diamond-Blackfan anemia. On follow-up to 2 years and 2 months of age, both hemoglobin and reticulocyte counts remained within normal ranges. This case illustrates early-onset severe anemia in a neonate with genetically confirmed Diamond-Blackfan anemia and expands the phenotypic spectrum, informing clinical recognition and management.

Graphical abstract

关键词

贫血 / Diamond-Blackfan / RPS19基因 / 新生儿

Key words

Anemia / Diamond-Blackfan / RPS19 gene / Neonate

患儿，男，生后因肤色苍白30 min，呼吸困难10 min入院。患儿为第4胎第1产，胎龄38⁺³周，辅助生育，因宫内窘迫行剖宫产娩出，出生体重3 130 g。无胎膜早破，有宫内窘迫，无生后窒息，Apgar评分1 min、5 min、10 min均为9分（肤色-1分）。羊水、脐带、胎盘均未见异常。孕期超声提示永存左上腔静脉、右侧肾盂轻度扩张，可能存在胎儿水囊状淋巴管瘤。胎儿绒毛拷贝数变异检测未见异常，染色体核型培养未成功。孕妇否认其他妊娠合并症。父亲年龄32岁，身体健康，否认家族遗传学疾病，无贫血，左足第3、4足趾并趾，血型不详；母亲年龄30岁，身体健康，否认家族遗传性疾病，血型O型Rh阳性。

体格检查：体重3 130 g（P₂₅~P₅₀），身长46 cm（P₃~P₁₀），心率140次/min，呼吸34次/min，血压68/41 mmHg。肤色苍白，眼距宽，耳位低。颈部可触及广泛囊性区域，厚度约1.3 cm，轻度三凹征。心音有力，律齐，未闻及杂音。腹软，肝肋下平脐，质韧，脾肋下1 cm。毛细血管充盈时间2 s。右侧阴囊可触及包块，双侧睾丸未触及。右拇指连接球状赘生物，直径1 cm。右足第2足趾趾甲异位。见图1。

辅助检查：入院后监测血常规，结果详见表1。入院时血红蛋白明显降低，网织红细胞计数为1.84%（低于正常范围），血小板计数轻度降低。换血治疗后，血红蛋白上升，1周后再次下降，经输注悬浮红细胞支持治疗后，血红蛋白升至正常。血小板计数升至正常后未再下降。

患儿血液细菌培养阴性；巨细胞病毒、风疹病毒、弓形虫、疱疹病毒抗体IgM及IgG均为阴性；微小病毒B19抗体阴性。血型O型Rh阳性，直接及间接抗人球蛋白试验阴性；血红蛋白电泳正常；红细胞渗透脆性正常；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性正常；网织红细胞计数监测均低于正常。铁蛋白及血清铁均在正常范围内。骨髓细胞形态学提示骨髓增生减低，粒系占35.5%，红系占1.5%。患儿母亲甲胎蛋白结果正常。

患儿外周血染色体核型未见异常。全外显子组测序（北京大学第三医院医学遗传中心）示患儿RPS19基因编码区存在c.175T>C（p.Ser59Pro）杂合错义突变，在正常人群数据库中未收录，生物信息学蛋白功能预测结果为有害。经家系分析，患儿父亲携带该位点杂合变异，患儿母亲、奶奶、爷爷该位点均无变异（图2）。依据美国医学遗传学与基因组学学会指南^［1］，结合患儿症状，该变异判定为致病性变异（PP3+PM2_Supporting+PS2）。

结合临床特点及辅助检查，除外胎母输血、细菌和病毒感染因素和溶血因素导致的贫血，该患儿明确诊断为Diamond-Blackfan贫血（Diamond-Blackfan anemia, DBA）。患儿虽为极重度贫血，但无心率增快、血压降低及毛细血管充盈时间延长等低血容量性休克表现，仅表现为右心功能差、肝大。鉴于患儿贫血为慢性贫血且无容量不足表现，故予以换血治疗，以纠正贫血并避免右心负荷增加。换血同时予以限制液体量，并应用多巴胺及多巴酚丁胺改善心功能。换血治疗后，血红蛋白最高升至104 g/L。生后约72 h，患儿右心功能逐渐好转。间隔9 d左右，患儿血红蛋白再次下降至63 g/L，予以输注少白悬浮红细胞支持治疗后出院。

出院后1年内，患儿定期复查血常规，间断输注悬浮红细胞治疗。1岁后口服醋酸泼尼松片治疗，依据血红蛋白和网织红细胞计数的结果调整激素剂量，维持口服量为2.5 mg/d及5 mg/d交替晨起顿服。2岁时复查血红蛋白113 g/L，网织红细胞计数为0.85%。患儿2岁2个月时，体重11 kg（<P₃），身长88 cm（<P₃），运动、认知及语言发育正常。

讨论：DBA又称为先天性纯红细胞再生障碍性贫血，是一种罕见的先天性骨髓衰竭综合征，据统计，欧洲及北美洲国家的DBA发病率为7/100万活产新生儿^［2］。主要临床表现为贫血相关的肤色苍白，常伴有先天发育异常，以颅面部畸形最为常见^［3］。另外，DBA患儿容易并发多种恶性肿瘤^［4］。本文报道1例新生儿期起病的DBA病例，患儿在宫内即发生慢性贫血，出生后经积极治疗、完善检查，最终明确诊断。

大约90%的DBA患者在1岁内即被诊断，其中35%在1月龄内诊断^［1］。DBA通常在婴儿期发病，临床表现具有以下几方面特点^［5-6］：（1）在婴儿期或儿童早期发病的进行性贫血，贫血为正色素性（通常为大细胞性贫血），伴有网织红细胞计数减少；（2）骨髓造血细胞增生程度正常，但红系前体细胞明显减少或缺失；（3）头面部、颈部及上肢的先天畸形；（4）恶性肿瘤风险增加；（5）内分泌功能障碍风险增加。本例新生儿生后即表现为极重度贫血，并且伴有面部特征性改变，眼距宽、耳位低、拇指赘生物、颈部水囊状淋巴管瘤、足趾趾甲异位，需考虑先天性疾病导致贫血的可能性，尤其是DBA。

2008年第6届Daniella Maria Arturi国际年会制定了DBA诊断标准^［7］，当以下4项诊断标准全部满足时，诊断为经典DBA：（1）不到1岁即发生贫血；（2）大细胞性贫血，但无其他显著血细胞减少；（3）网织红细胞减少；（4）骨髓造血细胞增生程度正常，缺乏红系前体细胞。有DBA相关基因变异，但未满足经典DBA所有4项诊断标准时，可诊断为非经典DBA。本例患儿符合第1、3条，结合基因符合DBA相关基因变异，诊断为非经典DBA。

明确诊断后，我们对患儿进行了全面评估，心脏超声未见异常，头颅超声、腹部超声及泌尿系统超声未见异常。生长发育评估显示，本例患儿在未接受糖皮质激素治疗前已存在生长发育迟缓，体重、身长及头围均低于相应月龄的第3百分位数。研究表明，生长障碍或身材矮小见于30%以上的DBA患者，并且可能随着年龄增长而进展^［8］。本例患儿可能存在生长激素分泌不足，在后续随访中需完善生长激素、胰岛素样生长因子及骨龄等相关检查。

以“Diamond-Blackfan anemia”“Neonate”为关键词检索PubMed数据库，以“先天性纯红细胞再生障碍性贫血”并包含“新生儿”为条件检索中国知网数据库，检索时间为建库至2025年5月9日，共检索到中文文献11篇，英文文献126篇，排除病史不详及重复病例文献后，共5篇文献累计25例新生儿即发病的DBA病例纳入分析^{［5，9-12］}（表2）。总结其临床特征发现：伴随畸形者共9例（36%）；18例（72%）新生儿期发病的DBA的致病基因为RPS19，目前已报道多个不同变异位点；18例（72%）对糖皮质激素治疗有效。DBA基因变异具有不完全外显性，导致临床表型谱较为广泛。本例患儿及其父亲均为RPS19基因错义突变，其父亲为新发变异，无贫血表现仅伴并趾，而患儿生后即表现为极重度贫血，二者临床表型差异显著。因此，对于生后即出现指/趾畸形且伴有严重贫血的新生儿，应及时询问家族史并完善基因检测，以尽早明确诊断。

本例患儿婴儿期主要治疗为输血，以维持血红蛋白在80 g/L以上，同时注意预防铁过载。1岁以上儿童，糖皮质激素是治疗DBA的首选药物^［11］，糖皮质激素起始剂量为泼尼松2 mg/（kg·d），同时需监测激素相关并发症。该患儿目前处于激素维持治疗阶段，血红蛋白维持在正常范围。造血干细胞移植目前是唯一可能治愈DBA的方法，尤其是对糖皮质激素治疗无效和/或不耐受的输血依赖型患者。基因治疗和基因编辑可能是DBA潜在的治疗方法^［13-14］。

综上所述，新生儿DBA起病早，贫血程度重，伴有指/趾畸形。RPS19基因为常见突变位点，由于突变基因具有不完全外显性，临床表型谱广泛。临床医生需要早期识别，结合家族史，尽早明确诊断，给予对症治疗，对于明确携带DBA致病基因的家庭，提供全面的遗传咨询。

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