儿童甲状腺激素抵抗综合征伴发育障碍2例

Resistance to thyroid hormone syndrome with developmental disorders in two children

摘要

患儿1，男，4岁，因语言发育迟缓就诊，甲状腺功能显示游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素持续升高，促甲状腺激素正常或升高，基因检测发现THRB基因c.1373T>C（p.Val458Ala）新生杂合突变，诊断为甲状腺激素抵抗综合征（resistance to thyroid hormone syndrome, RTH），未予特殊药物治疗，定期随访观察。患儿2，男，2岁，新生儿筛查发现促甲状腺激素升高，甲状腺功能异常持续1年10个月，伴生长迟缓及心动过速，基因检测提示THRB基因c.959G>A（p.Arg320His）新生杂合突变，诊断为垂体型RTH，予普萘洛尔控制心率。RTH临床表现异质性大，易误诊漏诊。对于不明原因甲状腺功能异常伴发育障碍的患儿，需警惕本病可能，早期THRB基因检测有助于精准诊断与治疗决策。

Abstract

Patient 1, a 4-year-old boy, presented with delayed language development. Persistently elevated free triiodothyronine (FT3) and free thyroxine (FT4) were found, with normal or elevated thyroid-stimulating hormone (TSH). A de novo heterozygous mutation in the THRB gene (c.1373T>C, p.Val458Ala) was identified, and resistance to thyroid hormone syndrome (RTH) was diagnosed. No specific medication was administered, and regular follow-up was arranged. Patient 2, a 2-year-old boy, had elevated TSH detected on neonatal screening. Thyroid dysfunction persisted for 1 year and 10 months and was accompanied by growth delay and tachycardia. Genetic testing revealed a de novo heterozygous mutation in the THRB gene (c.959G>A, p.Arg320His), and pituitary-type RTH was diagnosed. Propranolol was administered for heart rate control. RTH shows marked clinical heterogeneity and is prone to misdiagnosis or missed diagnosis. For children with unexplained thyroid dysfunction and developmental disorders, early THRB gene testing helps achieve precise diagnosis and guide treatment decisions.

Graphical abstract

关键词

甲状腺激素抵抗综合征 / 甲状腺激素β受体 / 发育障碍 / 基因检测 / 儿童

Key words

Resistance to thyroid hormone syndrome / Thyroid hormone receptor beta / Developmental disorder / Genetic testing / Child

病例1，男，4岁，因语言发育迟缓7个月就诊。外院查甲状腺功能显示游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine, FT4）升高，促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）正常（未见化验单）。头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）平扫、垂体MRI平扫+增强未见异常。首次外院就诊后5 d至另一医院检查甲状腺功能仍显示FT3、FT4升高，甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody, TG-Ab）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody, TPO-Ab）、促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibody, TR-Ab）均正常，给予甲巯咪唑（7.5 mg，1次/d）治疗。治疗2个月后复查甲状腺功能显示FT3、FT4、TSH均升高，停用甲巯咪唑。停药后5个月复查TSH降至正常，但FT3、FT4明显升高（表1），病程中患儿无怕热、多汗、食欲亢进等症状，遂就诊我院儿科内分泌门诊。既往史、个人史、家族史无特殊。父母非近亲结婚。体格检查：身高109.6 cm（P₇₅~P₉₀），体重15.5 kg（P₂₅~P₅₀），体型消瘦，脸窄。语言发育落后，发音不清晰，主要以单词句表达，能说5个字以内句子，多依赖手势语，指令响应能力差，社交互动能力欠佳，视觉交流能力受限，不能分辨颜色、形状、大小及方位，偶能自行如厕。无突眼，甲状腺无肿大，心率114次/min，心律齐，心音有力，肺、腹及神经系统体格检查未见明显异常。我院检查资料：血常规、肝功能正常，甲状腺功能显示FT3 18.25 pmol/L（参考值4.23~7.21 pmol/L），FT4 38.33 pmol/L（参考值11.5~22.7 pmol/L），TSH 1.13 μIU/mL（参考值0.55~4.78 μIU/mL），TG-Ab、TPO-Ab、TR-Ab均阴性。甲状腺及颈部彩超显示甲状腺形态规则，表面光滑，左侧叶大小约35 mm×14 mm×11 mm，右侧叶39 mm×13 mm×13 mm，峡部厚1.4 mm，实质回声均匀，未见明显结节回声，血流分布正常。Gesell发育诊断量表显示适应性发育年龄为34.7个月，发育商为69，轻度发育迟缓；大动作能区发育年龄为42.0月，发育商为83，边缘状态；精细动作能区发育年龄45.0个月，发育商89，正常；语言能区发育年龄26.0个月，发育商52，中度发育迟缓；个人-社交能区发育年龄39.3月，发育商78，边缘状态。语言测评相当于26月龄水平，Conners父母症状问卷显示行为问题测评正常，孤独症行为评定量表显示孤独症筛查正常。全外显子组测序显示甲状腺激素β受体（thyroid hormone receptor β, THRB）基因存在c.1373T>C杂合突变，第1 373号核苷酸由胸腺嘧啶变异为胞嘧啶，导致第458位氨基酸由缬氨酸变为丙氨酸（p.Val458Ala）。父母未携带相关突变，提示为新发突变，见图1。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南^［1］，该变异被评为疑似致病变异（PS2+PS4_Moderate+PM2_Supporting+PP3）。患儿未予特殊药物治疗，目前处于定期随访观察阶段，甲状腺功能待进一步评估。针对患儿的发育障碍问题，儿童保健科制定了个体化支持方案。

病例2，男，2岁，因发现甲状腺功能异常1年10个月就诊于我院儿科。患儿新生儿筛查发现TSH为16.01 μIU/mL（参考值不详），生后2周复查FT3、FT4、TSH均升高，TSH为5.65 μIU/mL，遂继续观察。生后2月龄的甲状腺彩超未见异常，此后多次复查FT3、FT4、TSH均升高，6月龄时开始服用左甲状腺素钠片（动态调整剂量），复查FT3、FT4、TSH仍高，垂体MRI检查正常。患儿1岁6个月时因出现心率增快，改为甲巯咪唑3.3 mg/d治疗3个月。停药约1.5个月后于我院门诊诊断为营养不良、矮小症、重度低体重、生长迟缓（图2）。患儿既往体质一般，有牛奶蛋白过敏史，生后深度水解蛋白奶粉喂养半年后转为普通配方奶喂养。患儿是第2胎第2产，孕37⁺周顺产出生，出生体重2.2 kg，身长48 cm，运动和学习与正常儿童相同。父亲身高165 cm，母亲身高154 cm，父母非近亲结婚，否认类似病史及遗传代谢病家族史。体格检查：身高81 cm（<P₃），体重9 kg（<P₃），头围45 cm（<P₃），体重指数13.72 kg/m²（<P₃），顶臀长46.5 cm，体重/身高比值11.11，顶臀长/下身长比值1.35。身材匀称，营养欠佳，消瘦，前囟闭合，无突眼，颈部未扪及包块，心率135次/min，心律齐，心音亢进，肺、腹及神经系统体格检查未见异常。我院检查资料：TSH 4.08 μIU/mL（参考值0.35~4.49 μIU/mL），FT3 8.16 pmol/L（参考值2.43~6.01 pmol/L），FT4 22.40 pmol/L（参考值9.01~19.05 pmol/L），TG-Ab、TPO-Ab、TR-Ab均阴性。心电图显示心率126次/min。甲状腺彩超显示甲状腺形态饱满，体积增大。头颅MRI+垂体MRI检查未见异常。全外显子组测序显示THRB基因存在c.959G>A杂合突变，第959号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤，导致第320位氨基酸由精氨酸变为组氨酸（p.Arg320His）。父母未携带相关突变，提示为新发突变，见图1。根据美国医学遗传学与基因组会学会指南^［1］，该变异被评为致病变异（PS2+PS4+PM2_Supporting+PM5_Strong+PP3）。患儿2因心动过速，初始治疗方案为甲巯咪唑（2.5 mg，1次/d），酒石酸美托洛尔（5 mg，2次/d，疗程15 d），后根据甲状腺功能及心率变化调整为单独使用普萘洛尔（5 mg，2次/d）（表2）。针对患儿的发育障碍问题，我们尝试联合儿童保健科制定了个体化支持方案。

讨论：甲状腺激素抵抗综合征（resistance to thyroid hormone syndrome, RTH）于1967年由Refetoff首次报道，是一种主要因甲状腺激素受体缺陷致使靶器官或机体组织对甲状腺激素反应性降低的罕见内分泌疾病^［2］。其发病率为1/4万~1/5万，多以常染色体显性、常染色体隐性模式遗传，约20%的病例为新生突变^［3］。根据突变位置，RTH可分为α型（RTHα）和β型（RTHβ），其中，β型多见且主要由位于3号染色体的THRB基因突变所致，突变多集中于第7~10外显子的3个热点区域（234~282、310~353、429~461）^［4-5］。这些突变不仅会降低受体与T3的结合亲和力，还会影响受体的转录激活功能。此外，突变受体通过显性负性作用抑制野生型受体的功能，最终导致靶器官对甲状腺激素不敏感或抵抗^［6-8］。根据甲状腺激素对组织的敏感性差异，RTH可分为全身型、垂体型（pituitary RTH, PRTH）和周围型，其中以PRTH最为常见^［9］。本研究中，2例患儿均表现为FT3、FT4水平升高伴TSH未受抑制，甲状腺自身抗体水平正常，垂体影像学无异常，排除了原发性甲状腺功能亢进、甲状腺炎及促甲状腺激素分泌型垂体腺瘤，高度提示RTH。基因检测显示2例患儿突变位点均位于THRB基因热点区域，与报道^［4-5］一致。患儿1为新生杂合变异c.1373T>C（p.Val458Ala），表现为全面发育落后和智力低下，符合全身型RTH诊断；患儿2为新生杂合突变c.959G>A（p.Arg320His），除生长发育迟缓外，还伴有心动过速的甲状腺毒症表现，符合PRTH诊断。

中文文献已报道100多例RTH患者，该疾病临床表现异质性大，可无明显临床症状，也可表现为甲状腺功能亢进或减退，甚至两者并存。成人更多表现为心血管症状（如心房颤动、心悸）和代谢异常（如体重下降、多汗），合并其他甲状腺疾病（如甲状腺癌、桥本甲状腺炎）的比例较高，而儿童更多表现为生长发育和智力发育问题。患儿1携带的突变位点在既往报道中，一个家系内母亲仅表现为房颤，而其女儿因误诊为甲亢接受了甲状腺切除和消融治疗^［10］；另一例9岁男性患儿表现为甲状腺肿大、心悸、多动和学习障碍，确诊为PRTH^［11］。患儿2携带的突变位点在多例RTH患者中有报道^［12-14］。其中，国外报道的首例甲状腺发育异常继发先天性甲状腺功能减退合并RTH的新生儿病例，该患儿同样以新生儿筛查发现TSH升高为首发表现^［15］。此外，国内已报道2例新生儿筛查发现TSH升高而后经基因检测确诊的RTH病例，1例无症状，1例表现为生后频繁呕吐，但均无生长发育异常^［16-17］。由此可知，相同突变位点患者的临床表现也存在异质性。对于新生儿筛查提示TSH升高的患儿，需要警惕RTH的可能。早期进行THRB基因检测，特别是对第7~10外显子热点区域的测序分析，有助于我们明确诊断并与其他甲状腺疾病进行鉴别。然而，基因检测阴性并不能完全排除RTH的诊断，还需要考虑辅因子异常或受体后缺陷等可能性^［9］。

对于无症状或症状轻微的患者，建议定期监测甲状腺功能。出现甲减表现者需补充外源性甲状腺激素，特别是婴幼儿期起病者、因误诊接受消融治疗或伴有自身免疫性甲状腺疾病且代偿不全的患者^［18-19］。研究表明，超生理剂量的左甲状腺素（最高可达1 000 μg/d）或左三碘甲腺氨酸（3,5,3'-triiodothyronine, T3）（最高可达500 μg/d）可有效抑制TSH分泌，减轻甲状腺肿大和甲亢症状^［9，20］。针对心悸、心动过速等甲状腺功能亢进症状，首选β受体阻滞剂治疗，而抗甲状腺药物、放射性碘治疗和甲状腺切除术可能加重病情，应避免使用。对于PRTH患者，3,3',5-三碘甲状腺乙酸（Triac）是首选治疗药物。作为T3的天然代谢产物，Triac对TRβ的亲和力强于T3，可有效降低血清TSH水平并缓解甲状腺毒症症状^［21-22］。此外，生长抑素类似物或多巴胺激动剂也可通过抑制TSH分泌来减少甲状腺激素生成^［23-24］。本研究中，2例患儿此前均被误诊并接受抗甲状腺药物治疗，但未见明显疗效。确诊后，患儿1采取定期监测甲状腺功能的策略；患儿2因心动过速使用β受体阻滞剂治疗。考虑到2例患儿均存在明显生长发育障碍，提示外周组织对甲状腺激素抵抗，有研究建议可尝试超生理剂量的甲状腺激素制剂治疗。我们在尝试联合儿童保健科为患儿制定个体化营养支持方案，以期改善患儿的发育情况。

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