伴-7/7q-染色体异常的儿童急性髓系白血病临床特征及预后分析

Clinical characteristics and prognostic analysis of pediatric acute myeloid leukemia with -7/7q- abnormalities

摘要

目的 分析伴单体7（-7）和7号染色体长臂缺失（7q-）的儿童急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）的临床特征及预后相关因素。 方法 回顾性分析2010年1月—2024年12月北京大学人民医院儿科收治的伴-7/7q- AML儿童的临床资料、治疗及预后。 结果 共收治染色体核型分析结果完整的AML儿童869例，其中伴-7/7q-染色体异常32例（3.7%）；男20例，女12例；中位诊断年龄6岁。伴孤立性-7染色体异常6例（19%），伴孤立性7q-染色体异常2例（6%），伴额外染色体异常24例（75%）。诱导化疗后获得完全缓解16例（50%）。随访时死亡15例（47%），存活17例（53%），3年无病生存率为（54.1±0.1）%，3年总生存率为（52.6±0.1）%，行造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）为3年无病生存率（HR=0.17，95%CI：0.04~0.62，P=0.008）及总生存率（HR=0.16，95%CI：0.04~0.59，P=0.006）的独立影响因素，行HSCT治疗的儿童可获得更好的预后。 结论 -7/7q-染色体在儿童AML中的发生率为3.7%，易合并额外染色体异常，诱导化疗后完全缓解率低，行HSCT治疗有助于改善预后，提高生存率。

Abstract

Objective To explore the clinical characteristics and prognostic factors of pediatric acute myeloid leukemia (AML) with monosomy 7 (-7) and deletion of the long arm of chromosome 7 (7q-). Methods A retrospective study was conducted on the clinical data, treatment, and prognosis of children with -7/7q- AML who were admitted to the Department of Pediatrics at Peking University People's Hospital from January 2010 to December 2024. Results A total of 869 children with AML who had complete karyotype data were included, of whom 32 (3.7%) had -7/7q- chromosomal abnormalities. There were 20 males and 12 females, and the median age at diagnosis was 6 years. Six children (19%) had isolated -7; 2 (6%) had isolated 7q-; and 24 (75%) had additional chromosomal abnormalities. After induction chemotherapy, complete remission (CR) was achieved in 16 children (50%). At the last follow-up, 15 children (47%) had died and 17 (53%) were alive. The 3-year disease-free survival (DFS) rate was (54.1±0.1)%, and the 3-year overall survival (OS) rate was (52.6±0.1)%. The multivariable analysis showed that hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) was an independent prognostic factor for DFS (HR=0.17, 95%CI: 0.04-0.62, P=0.008) and OS (HR=0.16, 95%CI: 0.04-0.59, P=0.006), with better outcomes in children who underwent HSCT. Conclusions The incidence of -7/7q- chromosomal abnormalities in children with AML is 3.7%. Additional chromosomal aberrations are common, and the CR rate after induction chemotherapy is low. HSCT is associated with improved prognosis and survival.

Graphical abstract

关键词

急性髓系白血病 / 7号染色体异常 / 儿童

Key words

Acute myeloid leukemia / Chromosome 7 abnormality / Child

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）在儿童血液恶性肿瘤中位居第二，其发病机制错综复杂，具有高度异质性^［1］。即使在分子生物学时代，细胞遗传学改变仍具有不可替代的意义。染色体异常是AML的重要细胞遗传学特征之一^［2-7］，其中，7号染色体异常对AML的临床诊断和治疗具有显著的指导价值^［8］。7号染色体异常主要包括单体7（-7）和7号染色体长臂缺失（7q-），这类异常与AML的发生、发展及预后密切相关。伴-7/7q-的AML患者常对化疗药物不敏感，因此-7/7q-染色体异常被列为不良预后因素^{［4，9-12］}。目前，国内关于伴-7/7q-的儿童AML的研究较少。本研究回顾性分析我院收治的32例-7/7q- AML患儿的临床特征、早期疗效和预后结局，并探讨其影响相关因素，旨在为儿童-7/7q- AML的疾病诊断和治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1　研究对象

回顾性分析北京大学人民医院儿科2010年1月—2024年12月收治的-7/7q- AML患儿。纳入标准：（1）年龄<18岁；（2）确诊为AML；（3）骨髓细胞遗传学G显带技术检测显示存在-7和/或7q-染色体异常；（4）资料完整。排除标准：（1）混合表型急性白血病；（2）继发性或复发性AML。本研究获得北京大学人民医院伦理委员会批准（批准号：2025PHB319-001），并豁免知情同意。

1.2　临床资料收集

通过医院病历查询系统、患儿信息登记册及电话等方法，收集研究对象的基本信息、临床特征、实验室检查结果及预后等资料。

1.3　染色体核型分析方法

取患儿治疗前新鲜骨髓3~5 mL，将其置于1640培养基+20%胎牛血清培养细胞24 h；0.4 μg/mL秋水仙酰胺处理1 h；离心去上清，0.4%氯化钾溶液低渗处理40 min；10%体积固定液（甲醇∶乙酸=3∶1）进行预固定，混匀；固定液清洗3次；20 cm高度滴片；37℃老化过夜；75℃烤片3 h，0.05%胰酶处理30 s，清洗，吉姆萨染色4 min，扫描。染色体核型分析采用G显带技术，核型描述遵循《人类细胞遗传学国际命名体制》^［13］。

1.4　治疗方案

化疗方案参考《儿童急性髓细胞白血病诊疗建议》^［14］，诱导化疗采用含有阿糖胞苷（cytosine arabinoside, Ara-C）、去甲氧柔红霉素（idarubicin, IDR）或柔红霉素（daunorubicin, DNR）、依托泊苷（etoposide, VP16）的方案。巩固强化方案选用Ara-C、IDR/DNR、VP16、高三尖杉酯碱等药物。同时，采用氨甲蝶呤（methotrexate, MTX）、Ara-C、地塞米松进行三联鞘内注射以预防和治疗中枢神经系统白血病。对于携带FLT3-ITD突变或合并５号染色体长臂部分缺失（5q-）以及BCL-2阳性的AML，在经济条件允许的情况下，可考虑联合应用吉瑞替尼、来那度胺、维奈克拉等药物。根据患儿的临床特征、检查结果及早期化疗反应，进行临床危险度评估。中低危患儿实施化疗，高危患儿建议造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）治疗。

1.5　治疗评估、预后评估及相关定义

早期治疗反应以诱导化疗后完全缓解（complete remission, CR）率进行评估，预后以无病生存（disease-free survival, DFS）率、总生存（overall survival, OS）率进行评估。其中，参照《血液病诊断及疗效标准》^［15］，CR定义为骨髓增生活跃或明显活跃，白血病细胞占比<5%。复发定义为已达CR后骨髓原始细胞≥5%或骨髓外其他组织或器官有白血病细胞浸润表现。

DFS期的计算为获得CR至白血病复发或在CR期间死亡或末次随访的时间。OS期的计算为从AML确诊至死亡或末次随访的时间。

随访方式为查阅住院病历、门诊病历或电话随访，末次随访时间为2025年3月31日，对于失访患儿截止至对该患儿最后一次随访时间。中位随访时间为31（范围：2~156）个月。

1.6　统计学分析

采用R软件（Bell Labs, New Providence, NJ, USA）进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，符合正态分布的计量资料以均数\pm标准差（\overline{x}\pm s）表示，非正态分布的计量资料以中位数（范围）表示。采用Kaplan-Meier方法计算生存函数，并通过log-rank检验进行比较，Cox比例风险回归模型评估与DFS率、OS率相关的因素，其中，采用中位数确定连续变量界值。单因素分析中P<0.2的因素纳入多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　临床资料

染色体核型结果完整的AML患儿中伴-7/7q-染色体异常者32例（32/869，3.7%）。32例患儿中，男20例（62%），女12例（38%），中位诊断年龄6.0岁（范围：0.8~16.0）岁。诊断时中位WBC计数15.6×10⁹/L（范围：1.7×10⁹/L~575.9×10⁹/L）。首诊症状包括发热20例（62%）、贫血/乏力12例（38%）、出血13例（41%）、骨痛2例（6%），部分患儿出现≥2种症状，其他少见症状有腹痛、咳嗽、皮肤包块等。诊断时伴肝大、脾大及淋巴结大的患儿各10例（31%）。32例-7/7q- AML患儿中，融合基因中伴ETO：：AML1融合基因最常见（9/32，28%），KMT2A重排次之（5/32，16%）。15例患儿行二代测序检查，C-KIT和FLT3基因突变最常见（4/15，27%）。在13例7q- AML患儿中，对其7q-缺失区域进行分析，结果显示，单纯q22缺失7例（54%）、单纯q32缺失3例（23%）、q22-q32缺失2例（15%）、q21-q31缺失1例（8%）。见表1。

2.2　治疗情况及早期治疗反应

32例-7/7q- AML患儿均应用ADE（Ara-C+IDR/DNR+VP16）方案为基础的诱导化疗方案，其中，加用吉瑞替尼治疗1例（存在FLT3-ITD突变），加用维奈克拉治疗2例（该2例法美英分型均为M5型）。经过诱导化疗后，获得CR 16例（50%）。后续治疗方案中，放弃治疗1例（3%），单纯进行化疗治疗13例（41%），进行HSCT 18例（56%）。

2.3　生存分析

截至末次随访，存活17例（53%），死亡15例（47%）。3年DFS率为（54.1±0.1）%，3年OS率为（52.6±0.1）%。采用Kaplan-Meier方法计算生存函数，并通过log-rank检验进行比较，结果显示是否行HSCT患儿的DFS率及OS率的差异有统计学意义（图1）。单因素分析显示，存在肝大、脾大或淋巴结大患儿的DFS率及OS率显著降低（P<0.05），行HSCT治疗患儿的DFS率及OS率显著升高（P<0.05）（图1、表2）。将单因素中P<0.2的因素纳入多因素Cox回归分析，结果显示行HSCT治疗是DFS率（HR=0.17，95%CI：0.04~0.62，P=0.008）和OS率（HR=0.16，95%CI：0.04~0.59，P=0.006）的独立影响因素，行HSCT治疗的患儿可获得更佳预后（表3~4）。

3 讨论

本研究发现，伴-7/7q-染色体异常在儿童原发性AML中发生率为3.7%，易合并额外异常染色体，伴有融合基因中最常见为ETO：：AML1融合基因，基因突变中C-KIT和FLT3最常见，对于7q-的断裂区，q22是最常见的断裂区域。本研究中经过以ADE方案为基础的诱导化疗后，CR率为50%。3年DFS率为（54.1±0.1）%，3年OS率为（52.6±0.1）%。

本研究的AML儿童中-7/7q-染色体异常的发生率低于国外文献报道的儿童AML（4%~7%）及成人AML（7%~10%）中该异常的发生率，这可能是在统计时，仅纳入了染色体G显带分析的结果，而未将荧光原位杂交的结果纳入统计范围，从而导致了发生率出现差异。

在成人AML中，-7/7q-染色体异常多见于M0、M1及M2分型；而在儿童AML中，该异常多见于M4和M5分型^［8］。本研究中-7/7q-染色体异常更多为M2分型，其次为M4和M5分型，分析其原因，可能与本研究为单中心研究，样本量较少，存在选择偏倚有关。本研究发现，7q-异常染色体中最常见的缺失区域为q22，其次为q32，这与既往研究中发现的两个常见缺失区域7q11-22和7q31-36相符。基础研究也发现，该缺失区域可能是一个不稳定区，易于产生断裂，而定位于该区的各种抑癌基因的缺失可能与AML的发病有关^{［11， 16-20］}。

-7/7q- AML通常对化疗的敏感性相对较低，被归类为预后不良的类型。在本研究中，伴-7/7q- AML患儿经过诱导化疗后，CR率仅为50%，明显低于本中心既往研究中伴t（8；21）染色体阳性的AML患儿（CR率为71%）^［21］以及伴8号染色体三体的AML患儿（CR率为63.8%）^［22］。此外，研究还发现伴有-7/7q-的AML的患儿长期预后也较差，总生存期较短^［23-24］。Zavras等^［25］研究的5例伴-7/7q-AML儿童中，所有患儿均接受了基于柏林-法兰克福-慕尼黑的治疗方案，其中，3例患儿达到CR，2例患儿未达CR。2年无白血病生存率为30%，OS率为36%。相比之下，本研究中患儿的3年DFS率和OS率均优于该研究，这可能与本中心积极进行HSCT治疗密切相关（56%）。在Hasle等^［26］的研究中，对于仅存在-7或7q-的AML患者，-7 AML的患者复发率显著高于7q- AML的患者，但OS率无显著差异。本研究中，因样本量较少未能进行更细分组分析，未来可开展更大样本量的研究，以明确-7染色体异常与7q-染色体异常在儿童AML中的影响异同。

针对伴-7/7q-的AML患者，HSCT已成为一种重要的治疗手段^［4］。本研究结果显示，行HSCT治疗是DFS率、OS率的独立影响因素。Hasle等^［26］研究未达到CR的-7/7q-的AML患者在接受HSCT治疗后的生存率仅为31%，提示伴-7/7q-的患者骨髓移植后长期生存率仍较低。因此，迫切需要研发针对-7/7q- AML患者的靶向药物，以期提高其生存率。Tibes等^［27］研究发现，伴-7染色体异常的肿瘤细胞对生长类细胞因子存在明显的依赖性，这种依赖性可能会增强5-氮杂胞苷调节的补体依赖的细胞毒作用及抗体依赖的细胞毒作用。此外，Eldfors等^［9］通过对114例原发性AML样本的体外药物筛选分析，发现由于-7/7q-导致7号染色体长臂上的NAMPT基因表达降低，进而使AML细胞对NAMPT抑制剂的敏感性增加。如果将NAMPT抑制剂与BCL2抑制剂联合使用，能够更有效地杀死-7/7q- AML样本中的白血病细胞。这种联合治疗策略通过同时靶向NAMPT和BCL2两条途径，实现了对-7/7q-AML细胞的高效杀伤，这些发现为-7/7q-AML的治疗提供了新方法。

综上所述，在本中心研究中，-7/7q-染色体异常在儿童AML中发生率为3.7%，易合并额外染色体异常，诱导化疗后获得CR率低，进行HSCT治疗可改善预后、提高生存率。然而，本研究为单中心回顾性研究，样本量有限，且未进行亚组分析，这可能对研究结果产生一定影响。此外，本研究的随访时间跨度较大，同时，靶向药物近几年才开始应用，使得诱导方案存在一定差异，这可能会影响诱导方案后缓解率及长期生存情况的评估。未来的研究应当扩大样本量，进一步验证本研究结果的可靠性和普适性，为儿童-7/7q- AML的临床诊断和治疗提供更有力的依据。

参考文献

[1] Arceci RJ. Progress and controversies in the treatment of pediatric acute myelogenous leukemia[J]. Curr Opin Hematol, 2002, 9(4): 353-360. DOI: 10.1097/00062752-200207000-00014 .

[2] Mirazimi Y, Aghayan AH, Atashi A, et al. Prognostic value of circular RNAs expression and their correlation with clinicopathological features in acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis[J]. Ann Hematol, 2025, 104(4): 2095-2124. PMCID: PMC12053160. DOI: 10.1007/s00277-025-06300-6 .

[3] Li M, Zhang S, Wei J, et al. The increase in the expression of circRNAs may contributes to a poor prognosis in acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis[J]. Leuk Res, 2025, 148: 107639. DOI: 10.1016/j.leukres.2024.107639 .

[4] Poiré X, Labopin M, Polge E, et al. The impact of concomitant cytogenetic abnormalities on acute myeloid leukemia with monosomy 7 or deletion 7q after HLA-matched allogeneic stem cell transplantation[J]. Am J Hematol, 2020, 95(3): 282-294. DOI: 10.1002/ajh.25714 .

[5] De Kouchkovsky I, Abdul-Hay M. Acute myeloid leukemia: a comprehensive review and 2016 update[J]. Blood Cancer J, 2016, 6(7): e441. PMCID: PMC5030376. DOI: 10.1038/bcj.2016.50 .

[6] Pasquini MC, Zhang MJ, Medeiros BC, et al. Hematopoietic cell transplantation outcomes in monosomal karyotype myeloid malignancies[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2016, 22(2): 248-257. PMCID: PMC4716890. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.08.024 .

[7] 贾月萍, 左英熹, 陆爱东, 等. 儿童急性髓系白血病M2型性染色体缺失的预后意义[J]. 中国当代儿科杂志, 2015, 17(2): 168-171. DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2015.02.012 .

[8] Chen X, Wang X, Dou H, et al. Cytogenetic and mutational analysis and outcome assessment of a cohort of 284 children with de novo acute myeloid leukemia reveal complex karyotype as an adverse risk factor for inferior survival[J]. Mol Cytogenet, 2021, 14(1): 27. PMCID: PMC8136172. DOI: 10.1186/s13039-021-00547-0 .

[9] Eldfors S, Saad J, Ikonen N, et al. Monosomy 7/del(7q) cause sensitivity to inhibitors of nicotinamide phosphoribosyltransferase in acute myeloid leukemia[J]. Blood Adv, 2024, 8(7): 1621-1633. PMCID: PMC10987804. DOI: 10.1182/bloodadvances.2023010435 .

[10] Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms[J]. Leukemia, 2022, 36(7): 1703-1719. PMCID: PMC9252913. DOI: 10.1038/s41375-022-01613-1 .

[11] Honda H, Nagamachi A, Inaba T. -7/7q- syndrome in myeloid-lineage hematopoietic malignancies: attempts to understand this complex disease entity[J]. Oncogene, 2015, 34(19): 2413-2425. DOI: 10.1038/onc.2014.196 .

[12] Brezinová J, Zemanová Z, Ransdorfová S, et al. Structural aberrations of chromosome 7 revealed by a combination of molecular cytogenetic techniques in myeloid malignancies[J]. Cancer Genet Cytogenet, 2007, 173(1): 10-16. DOI: 10.1016/j.cancergencyto.2006.09.003 .

[13] Brothman AR, Persons DL, Shaffer LG. Nomenclature evolution: changes in the ISCN from the 2005 to the 2009 edition[J]. Cytogenet Genome Res, 2009, 127(1): 1-4. DOI: 10.1159/000279442 .

[14] 中华医学会儿科学分会血液学组, 《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童急性髓细胞白血病诊疗建议[J]. 中华儿科杂志, 2006, 44(11): 877-878. DOI: 10.3760/j.issn:0578-1310.2006.11.023 .

[15] 张之南. 血液病诊断及疗效标准[M]. 北京: 科学出版社, 1998: 214-218.

[16] Inaba T, Nagamachi A. Monosomy 7: recen progress][J]. Rinsho Ketsueki, 2019, 60(9): 1020-1026. DOI: 10.11406/rinketsu.60.1020 .

[17] Inaba T, Honda H, Matsui H. The enigma of monosomy 7[J]. Blood, 2018, 131(26): 2891-2898. DOI: 10.1182/blood-2017-12-822262 .

[18] Eisfeld AK, Kohlschmidt J, Mrózek K, et al. Mutational landscape and gene expression patterns in adult acute myeloid leukemias with monosomy 7 as a sole abnormality[J]. Cancer Res, 2017, 77(1): 207-218. PMCID: PMC5215102. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1386 .

[19] Jerez A, Sugimoto Y, Makishima H, et al. Loss of heterozygosity in 7q myeloid disorders: clinical associations and genomic pathogenesis[J]. Blood, 2012, 119(25): 6109-6117. PMCID: PMC3383019. DOI: 10.1182/blood-2011-12-397620 .

[20] Johnson E, Cotter FE. Monosomy 7 and 7q: associated with myeloid malignancy[J]. Blood Rev, 1997, 11(1): 46-55. DOI: 10.1016/s0268-960x(97)90006-0 .

[21] 吴珺, 张乐萍, 陆爱东, 等. 伴t(8; 21)/AML1-ETO阳性的儿童急性髓系白血病的临床特点及预后研究[J]. 中国当代儿科杂志, 2011, 13(12): 931-935.

[22] 郑方圆, 王淼, 陆爱东, 等. 单中心伴8号染色体三体的原发性急性髓系白血病患儿47例病例系列报告[J]. 中国循证儿科杂志, 2025, 20(3): 181-184. DOI: 10.3969/j.issn.1673-5501.2025.03.004 .

[23] Gupta R, Harankhedkar S, Rahman K, et al. Prevalence of chromosome 7 abnormalities in myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia: a single center study and brief literature review[J]. Indian J Hematol Blood Transfus, 2018, 34(4): 602-611. PMCID: PMC6186231. DOI: 10.1007/s12288-018-0941-1 .

[24] Stark B, Jeison M, Gabay LG, et al. Classical and molecular cytogenetic abnormalities and outcome of childhood acute myeloid leukaemia: report from a referral centre in Israel[J]. Br J Haematol, 2004, 126(3): 320-337. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2004.05038.x .

[25] Zavras PD, Sinanidis I, Tsakiroglou P, et al. Understanding the continuum between high-risk myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia[J]. Int J Mol Sci, 2023, 24(5): 5018. PMCID: PMC10002503. DOI: 10.3390/ijms24055018 .

[26] Hasle H, Alonzo TA, Auvrignon A, et al. Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study[J]. Blood, 2007, 109(11): 4641-4647. DOI: 10.1182/blood-2006-10-051342 .

[27] Tibes R, Noel P. Activity of alemtuzumab in acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome with chromosome 7 aberrations[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(36): 4841-4842. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.4602 .

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