1型糖尿病早期筛查的研究进展与优化策略

Research progress and optimization strategies for early screening of type 1 diabetes

摘要

1型糖尿病（type 1 diabetes, T1DM）患病率逐年升高，并发症严重危害患儿生活质量。早期筛查T1DM有助于减少酮症酸中毒的发生，保护β细胞功能，延缓高危人群发病，具有重要意义。该文汇总了目前T1DM的国内外主要筛查技术，筛查手段仍以糖尿病相关抗体检测和糖代谢指标为核心，发病机制相关因素有望成为敏感性筛查指标。期待在我国推广T1DM筛查，不断提高T1DM的早诊早治水平。

Abstract

The prevalence of type 1 diabetes (T1DM) is increasing annually, and its complications seriously impair the quality of life of affected children. Early screening for T1DM helps reduce the occurrence of diabetic ketoacidosis, protect β-cell function, and delay disease onset in high-risk populations. This article summarizes current domestic and international screening technologies for T1DM. Screening methods remain centered on detection of diabetes-related antibodies and glycometabolic markers, while factors related to disease pathogenesis hold promise as sensitive screening markers. Expanding T1DM screening in China is expected to improve early diagnosis and treatment.

Graphical abstract

关键词

1型糖尿病 / 早期筛查 / 疾病机制 / 糖尿病抗体

Key words

Type 1 diabetes / Early screening / Disease mechanism / Diabetes-related antibody

1型糖尿病（type 1 diabetes, T1DM）是一种由易感基因与环境因素共同作用，导致胰岛β细胞破坏，并终身依赖胰岛素治疗的内分泌代谢性疾病^［1］。其全球患病率持续上升，预计到2040年，患病率较2021年增长60%~107%，患者数量将达1 350万~1 740万^［2］。我国人口基数大且增长速度快，数据显示，我国儿童和青少年T1DM患病人数居全球第四^［1］。T1DM并发症危害患儿生活质量，其中严重的糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA）甚至危及生命。当前，T1DM研究领域取得重要进展：一方面，对疾病发生发展机制的认识不断深化；另一方面，筛查技术的灵敏度和早期干预的有效性显著提升。这使得在临床症状出现前识别高危人群成为可能。目前，国外已在各年龄群体中开展了多个大型筛查项目，如青少年糖尿病的环境决定因素研究、儿童自身免疫筛查项目等^［3］，为制定T1DM早期筛查提供了重要的标准和依据。我国在T1DM的筛查经验、筛查策略等方面仍存在较大改进空间。本文针对T1DM筛查进行综述，以期汇总更多T1DM筛查的相关信息。

1 T1DM早期筛查的重要意义

T1DM可分为4个阶段。阶段一为症状前阶段：存在≥2种胰岛自身抗体（islet autoantibody, IAb），血糖正常；阶段二为T1DM快速进展阶段：存在≥2种IAb伴空腹血糖升高或糖耐量异常，通常无临床症状；阶段三：血糖异常达到阈值，分为无症状（3a）和有症状且需要胰岛素治疗（3b）；阶段四：长期T1DM^［4-5］。T1DM在临床前期（如2期、3a期）隐匿存在，无临床症状，极易被忽视，相当一部分患者直到DKA发生才明确诊断^［4］。DKA是新诊断T1DM患者危及生命的急性并发症，T1DM诊断年龄越小，DKA发病率越高，0~4岁患儿DKA发病率高达52.52%^［6］。T1DM早期筛查有助于临床医生在阶段一至阶段二时期识别高危个体，及时提供干预治疗，如营养、运动、药物干预等，减少DKA的发生，保护β细胞功能^［4］。目前泰普利单抗（抗CD3）已被美国食品药品监督管理局批准用于延缓≥8岁儿童和成人从T1DM阶段二向阶段三的进展^［7］，该药物可使T1DM临床发病的中位时间延迟约2年，并减缓β细胞功能的丧失^［8］。其他有望预防T1DM的药物还包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4融合蛋白阿巴西普、抗CD20单抗利妥昔单抗、抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）戈利木单抗等^［9］。随着发病基础的深入认识和干预药物的不断创新，T1DM早期筛查对于改善预后有重要意义，受到越来越多的关注。

2 T1DM的致病因素为早期筛查提供方向

T1DM在发病前期多已存在自身免疫反应，发病机制的理解对于早期筛查具有指导意义。T1DM的致病因素主要包括：

2.1　遗传因素

遗传学研究已发现143个与T1DM易感性相关的基因区域，这些区域中包括近60个独立候选基因^［10-11］。人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）区域的基因为主效基因，其中HLA Ⅱ类基因（尤其是DRB1、DQA1、DQB1）与T1DM关联最强，通过结合自身抗原的关键肽而发挥作用，决定了40%~50%的易感性^［11］。其余风险基因通过编码激酶和磷酸酶、转录因子、受体和配体、细胞因子/细胞因子受体和T细胞效应分子、传感器、结构蛋白和衔接蛋白，以及共刺激/共抑制蛋白等调控T细胞功能。部分基因还通过影响抗原呈递或靶向β细胞，间接参与T细胞的活化或分化^［12］。T1DM的遗传基础复杂，相关机制需进一步研究。

2.2　环境因素

环境因素主要包括病毒感染、饮食和微生物环境，可通过影响免疫系统和表观遗传修饰诱发T1DM^［13］。肠道病毒感染是关键诱因之一，持续感染与IAb的出现和T1DM进展有关^［12］。其中柯萨奇病毒B组是研究热点，其可与β细胞表位产生T细胞交叉反应直接导致β细胞死亡，也可通过β细胞免疫反应和表位模拟机制间接导致T1DM^［14-15］。流行病学证据显示，T1DM发病高峰与肠道病毒感染季节（秋季）重合，轮状病毒疫苗接种可降低T1DM风险^［14］。微生物群失衡也是关键因素，T1DM患者肠道菌群存在嗜黏蛋白阿克曼菌减少、拟杆菌增多等失衡现象^［14］。微生物群通过破坏肠道屏障完整性，调节局部免疫耐受，其代谢产物（如短链脂肪酸）介导全身免疫调节等机制参与T1DM的发生发展^［12］。此外，微生物暴露同样影响T1DM疗效^［12］。

2.3　免疫反应

T1DM早期阶段，固有免疫细胞（如树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞）通过分泌白介素-1β、TNF、Ⅰ型干扰素等促炎因子，促进胰岛炎症和β细胞损伤^{［12，14］}。这些细胞因子和趋化因子成为潜在药物靶点，如靶向TNF的戈利木单抗可改善3期T1DM患者的C肽水平等临床指标^［16］。T1DM加速进展阶段，T细胞（如CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞、调节性T细胞）发挥主要作用^［12］。CD8⁺ T细胞通过穿孔素直接杀伤β细胞^［14］，自身抗原反应性CD8⁺ T细胞可持续分化为破坏β细胞的短寿命效应细胞^［12］。抗CD3单抗如泰普利单抗即通过减少自身反应性CD8⁺ T细胞的扩增，促使其分化为具有耗竭/调节特征的亚群，延缓T1DM进展^［17］。

2.4　胰岛β细胞功能与数量改变

胰岛β细胞改变是多因素共同作用的结果。除自身免疫导致β细胞破坏以外，β细胞自身功能和表型变化也在T1DM发病中发挥重要作用。β细胞中与自身损伤有关的分子反应，包括mRNA剪接改变、内质网应激、线粒体氧化应激、自噬功能受损、细胞衰老等^［18］。此外，β细胞还可通过新表位形成、主要组织相容性复合体Ⅰ类分子表达增强等方式，使自身更易被免疫系统识别和攻击。β细胞数量减少和功能缺陷共同导致胰岛素分泌减少。T1DM前期，功能缺陷早于数量减少；T1DM诊断时，β细胞数量减少60%~95%；病程达数十年的患者，β细胞数量减少达80%~98%。细胞功能与数量损失在个体间存在明显异质性^［18］。

3 国内外共识和指南关于T1DM早期筛查的建议

2024年，国内外陆续发布了T1DM筛查相关共识指南。首先，由美国青少年糖尿病研究基金会联合多国专家制定的3期前IAb阳性T1DM个体监测的共识指南^［19］（以下简称“国际共识”）于8月发表；11月，中华医学会相关分会联合发表了《中国1型糖尿病高危人群筛查、监测与管理专家共识（2024版）》^［20］（以下简称“国内共识”）；12月发表的国际儿科与青少年糖尿病学会（International Society for Pediatirc and Adolescent Diabetes, ISPAD）临床实践共识指南2024^［5］（以下简称“ISPAD指南”），重点面向儿童与青少年人群。三者均强调基于T1DM分期进行筛查和管理，推荐识别并定期随访IAb阳性个体（尤其多个抗体阳性者）。同时，三者存在差异：

（1）目标人群不同：国内共识^［20］以T1DM一级亲属为重点，有条件者对携带T1DM易感基因或遗传高风险的普通人群和少数自身免疫病（如自身免疫甲状腺疾病、乳糜泻）患者进行筛查。而国际共识^［19］和ISPAD指南^［5］则更强调向普通人群扩展筛查范围。ISPAD指南^［5］中提出了2种IAb筛查策略：①基于遗传风险/家族史的筛查，依赖家族史识别高危人群的漏诊率达90%，遗传风险评分的应用扩展增加了一部分筛查目标，遗传高风险儿童应每3个月（2岁前）或每6个月（3岁前）检测1次IAb；②基于全人群的筛查，儿童期建议2岁和6岁时进行2次筛查（灵敏度82%），青春期建议10岁和14岁时进行2次筛查（灵敏度72%）^［5］。

（2）IAb推荐不同：国内共识^［20］推荐4种抗体的筛查，包括胰岛素自身抗体（insulin autoantibodies, IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody, GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（insulinoma antigen 2, IA-2A）、锌转运体8抗体（zinc transporter-8, ZnT8A）。国际共识^［19］和ISPAD指南^［5］则推荐了包含以上4种抗体和胰岛细胞抗体在内的5种抗体筛查。

（3）葡萄糖监测指标不同：对于IAb筛查阳性者，国内共识^［20］推荐进行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c, HbA1c）、随机血糖、自我血糖监测和持续血糖监测，ISPAD指南^［5］则增加了尿糖检测。

T1DM相关指南的不断更新与融合，有望推动全球范围内儿童和高危人群干预时机前移，促进T1DM防控模式向早筛、早诊、早治转变。

4 T1DM早期筛查的优化建议及方向

随着预防药物的进展与应用，早期（尤其是阶段二之前）识别T1DM高危人群至关重要，为干预性治疗提供机会窗口。同患免疫疾病需要警惕T1DM发生，监测T细胞亚群和易感基因表达有助于早期发现，糖耐量试验、C肽指数和Index60等风险预测方法不断涌现，以及肠道菌群、病毒感染等环境因素的影响，均是T1DM早期筛查值得关注的方向。

4.1　筛查人群

除共识推荐的高危人群外，超重/肥胖个体也可能存在T1DM发生风险。T1DM儿童青少年超重/肥胖率逐渐增加，肥胖可能通过胰岛素抵抗、脂肪因子和细胞因子改变以及β细胞应激（内质网和线粒体应激）等多种机制，促使胰岛自身免疫反应^［21］；但一些研究未发现体重指数与自身免疫T1DM发病的直接关联^［21］，因此考虑到超重/肥胖群体庞大，在超重/肥胖人群中普及筛查T1DM需谨慎权衡其成本效益。为进一步提高扩展后筛查人群中的高危个体识别率，需优化筛查指标。

4.2　免疫反应相关筛查

4.2.1　IAb筛查

45岁以下人群是IAb筛查的重点人群，IAb筛查的标准和监测频率可参照我国最新T1DM筛查共识^［20］。在IAb筛查中还需关注以下两点：（1）参考区间，我国已有学者在中国人群中建立了GADA、IA-2A、ZnT8A和IAA 4种IAb的参考区间，分别为0~1.78 IU/mL、0~3.91 IU/mL、0~2.36 AU/mL和0~0.58 COI^［22］。结果判定时，建议优先采用此人群特异性参考区间，若无，则可参考实验室自建标准，并谨慎解读；（2）在多种抗体阳性个体中，若IA-2A阳性，进展为T1DM的风险显著高于抗体GADA或IAA阳性者^［23］，此类人群需加强随访。

4.2.2　免疫细胞

大多数免疫研究集中在T细胞亚群及其表型上，T1DM发病前不同阶段T细胞水平变化不同。IAb阴性阶段，黏膜相关恒定T细胞升高、短寿命效应T细胞（short-lived effector T cell, SLEC）下降；IAb阳性阶段，黏膜相关恒定T细胞下降、SLEC升高；T1DM快速进展阶段SLEC升高、记忆T细胞升高^［24］。因此，SLEC细胞和记忆T细胞亚群可能作为T1DM的早期筛查指标。基于当前证据，可考虑在IAb阳性个体中监测以下细胞亚群：（1）效应记忆T细胞（effector memory T cell, T_EM）和中央记忆T细胞（central memory T cell, T_CM），包括CD57⁺CD8⁺ T_EM细胞^［25］、CD27^-CD8⁺记忆T细胞（表达KLRG1、TIGIT）^［26］、效应记忆调节性T细胞（表达HLA-DR、CCR4、CCR6、CXCR3和GATA3）^［27］，这些细胞水平增加可预测T1DM进展；（2）短寿命效应CD8⁺T细胞（表型为CD57⁺、CD28^–、CD127^–、CD27^–CD8⁺ T），该细胞水平升高可预测T1DM风险^［28］；（3）PD-1表达水平，耗竭的T细胞是监测T1DM发展的重要特征，可用PD-1来表征，CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T_EM细胞、CD4⁺ T_CM细胞和CD8⁺ T_CM细胞上的PD-1表达增加与T1DM风险有关^［29］。此外，干细胞样记忆T细胞水平增加可能与T1DM进展有关^［30］，研究尚不充分。

4.3　遗传学相关筛查

4.3.1　HLA基因

HLA Ⅱ类基因是筛查的重点，可参照我国共识中关于中国T1DM患者常见的 HLA Ⅱ类易感等位基因表格筛选高危人群。除此之外，建议增加HLA Ⅰ类和Ⅲ类基因的筛查，包括HLA-A*24^［11］、HLA-B*3906^［11］、A*24：02：01^［31］、B*54：01：01^［31］、HLA-C 275^［32］、MIC-A5（与儿童时期T1DM有关）和MIC-A5.1（成人T1DM的独特遗传标记）^［11］。另外在乳糜泻这一患儿群体中，需关注携带HLA-DQ2.5/DQ8、-DQ2.5/DQ2.5和-DQ2.5/DQ2.3基因型的患儿^［33］，其T1DM的风险较高，需加强代谢监测。这些基因可在高危人群筛选时作为辅助参考。

4.3.2　易感基因

在高危人群筛选时还可将中国人群中的独立易感基因作为辅助参考，例如BTN3A1基因附近的rs4320356位点、GATA3基因的rs3802604位点、MHC基因的rs1770位点、亚硝酸盐氧化酶基因的rs705699位点^［32］。近几年，在中国儿童T1DM中识别出新的易感基因或位点，如组织蛋白酶G rs2236742等位基因（C/T）^［34］、CCL25和EGFR^［35］，都有可能作为预测儿童T1DM风险的特异标志物。

4.4　胰岛功能筛查

静脉葡萄糖耐量试验中第一时相胰岛素分泌降低是β细胞功能障碍的早期指标，在出现T1DM临床症状的前4~6年即可发生，随疾病进展呈加速下降^［36］。在单个IAb阳性和阶段一的个体中进行监测，帮助早期识别T1DM风险人群。

C肽指数和Index60可预测高危个体进展为3期T1DM的风险^［37］。T1DM进展过程中存在明显的代谢转折点，即诊断前1.5年左右，C肽从代偿性增加转为不可逆下降。Index60是整合了OGTT葡萄糖值和C肽值的复合指标，适用于年龄≥7岁的患者，计算公式为Index60=0.369 53×logC肽_{0 min}（ng/mL）+0.016 5×葡萄糖_{60 min}（mg/dL）-0.364 4×C肽_{60 min}（ng/mL）^［36］。研究表明，在识别处于临床前期（即将进展为3期）的T1DM高危个体时，Index60的预测效能优于HbA1c和传统OGTT 2 h血糖阈值。例如，当Index60阈值≥2.04时，可筛选出比单用HbA1c≥5.7%更具T1DM典型代谢与免疫特征、累积发病率更高的个体^［38］。同时，Index60能识别出2 h血糖正常但实际高危的个体，这类人群可能被常规分期标准漏诊^［39］。因此，在筛查流程中，Index60可作为继IAb筛查后的“二级风险分层工具”，用于判别哪些IAb阳性个体更有可能在短期内发展为T1DM，帮助识别血糖值正常但已出现明显代谢风险的个体。

5 总结与展望

早期筛查T1DM对减少DKA的发生、保护β细胞功能、延缓高危人群发病具有重要意义，但我国目前尚未广泛开展。筛查手段仍以抗体检测和代谢指标为核心，辅以遗传风险评估，未来可纳入更多参数，如免疫指标、胰岛功能指标等，与发病机制相关的因素有望成为敏感性筛查指标。成本效益是推广人群筛查需考虑的关键因素，其中T1DM筛查的成本效益取决于筛查准确性、实施成本，以及对DKA和长期并发症的预防效果。目前，抗体检测具有成本效益，在大规模筛查项目中具有可行性。其他筛查指标如T细胞亚群，需进一步明确T细胞标志物的筛查价值，探索是否与其他免疫细胞指标联合评估，在三级医院中先行验证并建立标准操作规程后，有望用于T1DM的早期风险分层。多基因遗传学检测可作为精准风险分层的工具，用于在一般人群中识别T1DM遗传高风险个体，或在IAb筛查之前进行预筛，以提升筛查效率。为提高成本效益，可开发针对T1DM的定制化基因Panel检测，重点覆盖HLA Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ高风险位点以及中国人群特异性易感基因和风险位点，待评估其准确性后，逐步推广。最后，在人工智能迅速发展的时代，可探索利用机器学习等智能算法，整合遗传风险、多抗体谱、免疫细胞表达、代谢标志物等多维数据，构建更精准的中国人群T1DM风险预测模型。期待在我国广泛开展T1DM筛查，通过提高早诊早治率，改善患者预后和生活质量。

参考文献

[1] 中华医学会糖尿病学分会, 中国医师协会内分泌代谢科医师分会, 中华医学会内分泌学分会, 等. 中国1型糖尿病诊治指南（2021版）[J]. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(11): 1143-1250. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20220916-00474 .

[2] Gregory GA, Robinson TIG, Linklater SE, et al. Global incidence, prevalence, and mortality of type 1 diabetes in 2021 with projection to 2040: a modelling study[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2022, 10(10): 741-760. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00218-2 .

[3] Gomez P, Sanchez J. Type 1 diabetes screening and diagnosis[J]. Endocrinol Metab Clin North Am, 2024, 53(1): 17-26. DOI: 10.1016/j.ecl.2023.09.008 .

[4] Moore DJ, Leibel NI, Polonsky W, et al. Recommendations for screening and monitoring the stages of type 1 diabetes in the immune therapy era[J]. Int J Gen Med, 2024, 17: 3003-3014. PMCID: PMC11247126. DOI: 10.2147/IJGM.S438009 .

[5] Haller MJ, Bell KJ, Besser REJ, et al. ISPAD clinical practice consensus guidelines 2024: screening, staging, and strategies to preserve beta-cell function in children and adolescents with type 1 diabetes[J]. Horm Res Paediatr, 2024, 97(6): 529-545. PMCID: PMC11854978. DOI: 10.1159/000543035 .

[6] Liu C, Yuan YC, Guo MN, et al. Incidence of type 1 diabetes may be underestimated in the Chinese population: evidence from 21.7 million people between 2007 and 2017[J]. Diabetes Care, 2021, 44(11): 2503-2509. PMCID: PMC8546282. DOI: 10.2337/dc21-0342 .

[7] Food and Drug Administration. FDA approves first drug that can delay onset of type 1 diabetes[EB/OL]. (2023-01-01)[2025-04-23].

[8] Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. An anti-CD3 antibody, teplizumab, in relatives at risk for type 1 diabetes[J]. N Engl J Med, 2019, 381(7): 603-613. PMCID: PMC6776880. DOI: 10.1056/NEJMoa1902226 .

[9] Tatovic D, Narendran P, Dayan CM. A perspective on treating type 1 diabetes mellitus before insulin is needed[J]. Nat Rev Endocrinol, 2023, 19(6): 361-370. DOI: 10.1038/s41574-023-00816-5 .

[10] Sims EK, Besser REJ, Dayan C, et al. Screening for type 1 diabetes in the general population: a status report and perspective[J]. Diabetes, 2022, 71(4): 610-623. PMCID: PMC9114719. DOI: 10.2337/dbi20-0054 .

[11] 孙肖霄, 黄干, 谢志国, 等. 1型糖尿病遗传学研究进展[J]. 中华医学杂志, 2020, 100(10): 793-796. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20190621-01394 .

[12] Herold KC, Delong T, Perdigoto AL, et al. The immunology of type 1 diabetes[J]. Nat Rev Immunol, 2024, 24(6): 435-451. PMCID: PMC7616056. DOI: 10.1038/s41577-023-00985-4 .

[13] Du M, Li S, Jiang J, et al. Advances in the pathogenesis and treatment strategies for type 1 diabetes mellitus[J]. Int Immunopharmacol, 2025, 148: 114185. DOI: 10.1016/j.intimp.2025.114185 .

[14] Buschard K. The etiology and pathogenesis of type 1 diabetes: a personal, non-systematic review of possible causes, and interventions[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2022, 13: 876470. PMCID: PMC9452747. DOI: 10.3389/fendo.2022.876470 .

[15] Carré A, Vecchio F, Flodström-Tullberg M, et al. Coxsackievirus and type 1 diabetes: diabetogenic mechanisms and implications for prevention[J]. Endocr Rev, 2023, 44(4): 737-751. DOI: 10.1210/endrev/bnad007 .

[16] Quattrin T, Haller MJ, Steck AK, et al. Golimumab and beta-cell function in youth with new-onset type 1 diabetes[J]. N Engl J Med, 2020, 383(21): 2007-2017. DOI: 10.1056/NEJMoa2006136 .

[17] Lledó-Delgado A, Preston-Hurlburt P, Currie S, et al. Teplizumab induces persistent changes in the antigen-specific repertoire in individuals at risk for type 1 diabetes[J]. J Clin Invest, 2024, 134(18): e177492. PMCID: PMC11405034. DOI: 10.1172/JCI177492 .

[18] Atkinson MA, Mirmira RG. The pathogenic "symphony" in type 1 diabetes: a disorder of the immune system, β cells, and exocrine pancreas[J]. Cell Metab, 2023, 35(9): 1500-1518. PMCID: PMC10529265. DOI: 10.1016/j.cmet.2023.06.018 .

[19] Phillip M, Achenbach P, Addala A, et al. Consensus guidance for monitoring individuals with islet autoantibody-positive pre-stage 3 type 1 diabetes[J]. Diabetes Care, 2024, 47(8): 1276-1298. PMCID: PMC11381572. DOI: 10.2337/dci24-0042 .

[20] 中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会儿科学分会, 中华医学会内分泌学分会, 等. 中国1型糖尿病高危人群筛查、监测与管理专家共识（2024版）[J]. 中华糖尿病杂志, 2024, 16(11): 1183-1199. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20241001-00592 .

[21] March CA, Becker DJ, Libman IM. Nutrition and obesity in the pathogenesis of youth-onset type 1 diabetes and its complications[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2021, 12: 622901. PMCID: PMC8021094. DOI: 10.3389/fendo.2021.622901 .

[22] Fu Y, Zhang C, Gu Y, et al. Establishing reference intervals for islet autoantibodies in Han Chinese type 1 diabetes[J]. Scand J Clin Lab Invest, 2021, 81(8): 641-648. DOI: 10.1080/00365513.2021.2001564 .

[23] Vehik K, Bonifacio E, Lernmark Å, et al. Hierarchical order of distinct autoantibody spreading and progression to type 1 diabetes in the TEDDY study[J]. Diabetes Care, 2020, 43(9): 2066-2073. PMCID: PMC7440899. DOI: 10.2337/dc19-2547 .

[24] Brenu EW, Harris M, Hamilton-Williams EE. Circulating biomarkers during progression to type 1 diabetes: a systematic review[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2023, 14: 1117076. PMCID: PMC9935596. DOI: 10.3389/fendo.2023.1117076 .

[25] Zhong T, Li X, Lei K, et al. CXCL12-CXCR4 mediates CD57⁺ CD8⁺ T cell responses in the progression of type 1 diabetes[J]. J Autoimmun, 2024, 143: 103171. DOI: 10.1016/j.jaut.2024.103171 .

[26] Schroderus AM, Pitkänen V, Ekman I, et al. Temporal alterations in CD8⁺ T cells during the progression from stage 1 to stage 3 type 1 diabetes[J]. Diabetes, 2024, 73(10): 1705-1715. DOI: 10.2337/db24-0159 .

[27] Barcenilla H, Åkerman L, Pihl M, et al. Mass cytometry identifies distinct subsets of regulatory T cells and natural killer cells associated with high risk for type 1 diabetes[J]. Front Immunol, 2019, 10: 982. PMCID: PMC6509181. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00982 .

[28] Harms RZ, Lorenzo-Arteaga KM, Ostlund KR, et al. Abnormal T cell frequencies, including cytomegalovirus-associated expansions, distinguish seroconverted subjects at risk for type 1 diabetes[J]. Front Immunol, 2018, 9: 2332. PMCID: PMC6204396. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02332 .

[29] Ferreira-Hermosillo A, Santana-Sánchez P, Vaquero-García R, et al. Circulating T cell subsets in type 1 diabetes[J]. Cells, 2025, 14(1): 48. PMCID: PMC11719944. DOI: 10.3390/cells14010048 .

[30] Fazeli P, Talepoor AG, Faghih Z, et al. The frequency of CD4⁺ and CD8⁺ circulating T stem cell memory in type 1 diabetes[J]. Immun Inflamm Dis, 2022, 10(10): e715. PMCID: PMC9500591. DOI: 10.1002/iid3.715 .

[31] Jiang Z, Ren W, Liang H, et al. HLA class I genes modulate disease risk and age at onset together with DR-DQ in Chinese patients with insulin-requiring type 1 diabetes[J]. Diabetologia, 2021, 64(9): 2026-2036. PMCID: PMC8382651. DOI: 10.1007/s00125-021-05476-6 .

[32] Zhu M, Xu K, Chen Y, et al. Identification of novel T1D risk loci and their association with age and islet function at diagnosis in autoantibody-positive T1D individuals: based on a two-stage genome-wide association study[J]. Diabetes Care, 2019, 42(8): 1414-1421. DOI: 10.2337/dc18-2023 .

[33] Schirru E, Rossino R, Diana D, et al. HLA genotyping in children with celiac disease allows to establish the risk of developing type 1 diabetes[J]. Clin Transl Gastroenterol, 2024, 15(7): e00710. PMCID: PMC11272246. DOI: 10.14309/ctg.0000000000000710 .

[34] Li J, Zhang M, Zhang S, et al. CTSG polymorphisms in Chinese children with type 1 diabetes mellitus[J]. J Trop Pediatr, 2024, 70(4): fmae017. DOI: 10.1093/tropej/fmae017 .

[35] Zhan S, Xu D, Ling C, et al. Screening of key pathogenic genes of type 1 diabetes in children[J]. Transl Pediatr, 2023, 12(4): 709-718. PMCID: PMC10167398. DOI: 10.21037/tp-23-201 .

[36] Galderisi A, Carr ALJ, Martino M, et al. Quantifying beta cell function in the preclinical stages of type 1 diabetes[J]. Diabetologia, 2023, 66(12): 2189-2199. PMCID: PMC10627950. DOI: 10.1007/s00125-023-06011-5 .

[37] Baidal DA, Warnock M, Xu P, et al. Oral glucose tolerance test measures of first-phase insulin response and their predictive ability for type 1 diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2022, 107(8): e3273-e3280. PMCID: PMC9282258. DOI: 10.1210/clinem/dgac285 .

[38] Jacobsen LM, Bundy BN, Ismail HM, et al. Index60 is superior to HbA1c for identifying individuals at high risk for type 1 diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2022, 107(10): 2784-2792. PMCID: PMC9516117. DOI: 10.1210/clinem/dgac440 .

[39] Nathan BM, Redondo MJ, Ismail H, et al. Index60 identifies individuals at appreciable risk for stage 3 among an autoantibody-positive population with normal 2-hour glucose levels: implications for current staging criteria of type 1 diabetes[J]. Diabetes Care, 2022, 45(2): 311-318. PMCID: PMC8914436. DOI: 10.2337/dc21-0944 .

基金资助

2024年度山东省医学会科研项目(YXH2024YS028)

RIGHTS & PERMISSIONS

版权所有 © 2023中国当代儿科杂志