减低剂量艾美赛珠单抗在婴儿重型血友病A患者中的有效性与安全性评估：单中心真实世界研究

Evaluation of the efficacy and safety of reduced-dose emicizumab in infants with severe hemophilia A: a single-center real-world study

摘要

目的 探讨1岁以下重型血友病A（hemophilia A, HA）患儿接受减低剂量艾美赛珠单抗（emicizumab, EMI）治疗的有效性和安全性。 方法 回顾性收集2022年7月—2025年6月于深圳市儿童医院血液肿瘤科接受减低剂量EMI治疗的11例年龄≤12个月的重型HA患儿资料，对其治疗的有效性及安全性进行统计分析。 结果 11例患儿开始使用EMI的中位年龄（范围）为7.9（4.2~11.2）个月，EMI的中位负荷剂量（最初4周的剂量）（范围）和中位维持剂量（范围）分别为6.2（2.8~12.6）mg/（kg·4周）和3.1（2.0~4.8）mg/（kg·4周）。EMI预防治疗的中位时长（范围）为15.8（1.7~36.0）个月。治疗后出血指标：年化出血率、自发性年化出血率及年化治疗出血率的中位数（范围）分别为0.5（0~6.2）、0（0~0.5）和0（0~3.0），均较治疗前降低，其中自发性年化出血率在治疗前后的差异具有统计学意义（P<0.05）。64%（7/11）的患儿未发生需治疗的出血事件，所有患儿均无EMI相关不良事件。 结论 减低剂量EMI用于婴儿血友病A患者预防治疗可以有效控制出血，治疗效果显著，安全性好。

Abstract

Objective To investigate the efficacy and safety of reduced-dose emicizumab (EMI) prophylaxis in infants under one year of age with severe hemophilia A (HA). Methods Medical records of 11 infants aged ≤12 months with severe HA who received reduced-dose EMI in the Department of Hematology and Oncology, Shenzhen Children's Hospital, from July 2022 to June 2025 were retrospectively reviewed. Efficacy and safety were analyzed statistically. Results The median age at EMI initiation was 7.9 months (range 4.2-11.2 months). The median loading dose (first 4 weeks) and median maintenance dose were 6.2 mg/kg per 4 weeks (range 2.8-12.6 mg/kg per 4 weeks) and 3.1 mg/kg per 4 weeks (range 2.0-4.8 mg/kg per 4 weeks), respectively. The median duration of EMI prophylaxis was 15.8 months (range 1.7-36.0 months). After treatment, the median (range) annualized bleeding rate, spontaneous annualized bleeding rate, and annualized treated bleeding rate were 0.5 (0-6.2), 0 (0-0.5), and 0 (0-3.0), respectively. All decreased compared with pre-treatment, and the reduction in spontaneous annualized bleeding rate was statistically significant (P<0.05). Overall, 64% (7/11) of patients experienced no bleeding events requiring treatment. No EMI-related adverse events were observed. Conclusions Reduced-dose EMI prophylaxis effectively controls bleeding in infants with hemophilia A and shows good safety.

Graphical abstract

关键词

血友病A / 艾美赛珠单抗 / 有效性 / 安全性 / 婴儿

Key words

Hemophilia A / Emicizumab / Efficacy / Safety / Infant

血友病A（hemophilia A, HA）是一种罕见的X⁃连锁隐性遗传性疾病，其特征是缺乏凝血因子Ⅷ（coagulation factor Ⅷ, FⅧ），患者会自发或因创伤而出现软组织、黏膜、颅内和关节/肌肉出血。根据FⅧ活性水平，HA分为轻型（FⅧ>5%~40%）、中间型（FⅧ≥1%~5%）和重型（FⅧ<1%），其中重型HA通常与儿童早期的高出血频率相关。在儿童中，这种在生命早期发生的出血可能导致关节病变和残疾^［1-2］。此外，未接受预防治疗的患有HA的婴儿发生危及生命的颅内出血的风险比没有血友病的婴儿高33倍，有可能发生严重的长期后遗症^［3-4］。

HA治疗目前常用的是重组人FⅧ替代治疗，建议通过每周2~4次FⅧ输注预防出血，以最大限度地降低关节出血的发生率和颅内出血的破坏性影响^［3］。患儿通常需要使用留置静脉导管，潜在风险包括感染和血栓形成，重复输注FⅧ可能导致约30%的重型HA患者出现抑制物^［5］，使FⅧ输注治疗效果欠佳甚至无效，从而增加患者自发性和创伤性出血的风险。

艾美赛珠单抗（emicizumab, EMI）是一种重组、人源化、双特异性免疫球蛋白G4单克隆抗体，能够桥接活化因子Ⅸ和因子Ⅹ，以替代缺失的活化因子Ⅷ功能，从而实现出凝血平衡^［6］。同时，EMI具有皮下注射、半衰期长且不受FⅧ抑制物影响等特点，在HAVEN 1~7临床试验中，该单克隆抗体在HA全年龄段患者中表现出高度的有效性和安全性^［6-10］。最近，世界血友病联合会和美国出血性疾病基金会医学和科学顾问委员会均推荐EMI预防用于治疗婴幼儿HA患者^［1，11］。

真实世界研究显示，EMI在1岁以下婴儿HA患者预防治疗的有效性和安全性数据有限。而且，很多家庭很难负担得起标准剂量的EMI预防治疗。一项多中心回顾性研究评估了EMI在中国的实际使用情况，其中73.2%（93/127）的儿童使用了减低剂量的EMI^［12］。在本文中，我们分析了深圳市儿童医院血友病诊疗中心11例使用减低剂量EMI进行预防治疗的婴儿HA患者的真实世界研究数据，实际用药剂量为标准剂量的1/3~4/5，旨在评估EMI在1岁以下婴儿预防治疗的有疗效和安全性，为婴儿HA患者使用EMI提供更多的临床依据。

1 资料与方法

1.1　研究对象

收集2022年7月—2025年6月在深圳市儿童医院血友病诊疗中心诊断并接受EMI预防治疗的重型HA婴儿，排除存在其他遗传性凝血因子缺乏症或接受FⅧ预防治疗的HA患儿。本研究经我院伦理委员会批准（审批号：202206102），并取得患儿监护人知情同意。

1.2　方法

1.2.1　艾美赛珠单抗用药方案

参照药品说明书及HAVEN系列研究推荐，标准负荷剂量为3 mg/（kg·周）皮下注射，连续4周；标准维持剂量为1.5 mg/（kg·周）或3 mg/（kg·2周）或6 mg/（kg·4周）。艾美赛珠单抗药品规格均为30 mg/瓶，结合患儿用药时体重、出血情况、家长经济情况等决定用药时间间隔，单次用药剂量均为30 mg/次，负荷期（使用EMI起始4周）用药时间间隔为7、10、14、15、20、30 d不等，维持期用药时间间隔为14、30 d，均为不足剂量用药。

1.2.2　随访

在治疗期间如发生突破性出血，不伴抑制物的患儿可使用重组人FⅧ治疗，伴抑制物阳性的患儿使用注射用重组人FⅦa止血治疗。自皮下注射EMI首日开始，随访至2025年6月20日，所有患儿治疗前及治疗过程中每1~2个月进行门/急诊住院病历问诊或电话咨询获取随访内容。年化出血率（annualized bleeding rate, ABR），指所有出血事件总数/随访时间年数，以（随访期间出血次数/随访期间的总天数）×365.25计算。自发性年化出血率（spontaneous annualized bleeding rate, SABR）指无明确诱因的出血事件总数/随访时间年数。年化治疗出血率（annualized treated bleeding rate, ATBR）指需凝血因子替代治疗的出血事件总数/随访时间年数。出血事件判定以门/急诊病历、超声检查及监护人主诉为依据，排除婴儿生理性皮肤瘀斑。采用血友病关节超声评估量表（haeophilic early arthropathy detection with ultrasound in China, HEAD⁃US⁃C）^［13］每半年至1年对肘膝踝关节行超声评估。应用改良一期法检测患儿的EMI血药浓度，人源发色底物法检测等效FⅧ活性，牛源发色底物法检测FⅧ抑制物滴度^［14］。

1.3　统计学分析

采用SPSS 26.0和GraphPad Prism 8.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（\overline{x}\pm s）表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P₂₅，P₇₅）］表示。EMI治疗前后疗效比较采用Wilcoxon符号秩检验。相关性分析采用Pearson法，|r|≥0.8为极强相关；0.6≤|r|<0.8为强相关；0.4≤|r|<0.6为中等程度相关；0.2≤|r|<0.4为弱相关；|r|<0.2为极弱相关。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　基本信息

共纳入11例重型HA患儿，其中2例有家族史，7例患儿母亲为基因携带者。至2025年6月，11例患儿年龄范围为9.5~44.7个月，中位年龄为22.5（13.7，34.6）个月，首次接受EMI治疗年龄为4.2~11.2个月，中位年龄为7.9（7.0，9.3）个月。随访时间为1.7~36.0个月，中位随访时间为15.8（7.5，25.7）个月。其中既往未接受治疗的患儿6例，既往接受过短期因子治疗（≤5个暴露日）的患儿4例，1例为颅内出血后采用按需治疗、伴FⅧ抑制物阳性并行免疫耐受诱导治疗的患儿。见表1。

2.2　EMI用量

11例患儿的中位负荷剂量（最初使用4周的剂量）（范围）为6.2（2.8~12.6）mg/（kg·4周），平均剂量为（6.4±2.4）mg/（kg·4周），其中仅有1例患儿使用标准负荷剂量，其余均低于标准负荷剂量。中位维持剂量（范围）为3.1（2.0~4.8）mg/（kg·4周），初始用药4周后未监测EMI血药浓度，7例患儿在维持用药期间（EMI治疗≥2个月后）检测EMI血药浓度中位数（范围）为37.3（24.6~72.4）μg/mL；等效FⅧ活性中位数（范围）为7.6%（3.7%~19.4%）；抑制物滴度均为阴性，其中1例抑制物阳性患儿抑制物转阴。11例患儿均未中断治疗。见表1。

2.3　出血情况

11例患儿EMI治疗前后指标比较，SABR差异具有统计学意义（P=0.028），ABR、ATBR变化差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

11例患儿EMI治疗后零出血4例（36%），7例（64%）无治疗出血，10例（91%）零自发出血，所有患儿均无关节出血及颅内出血。11例患儿共发生22次出血（21次创伤性出血，1次自发性出血），其中5次（23%）接受了治疗，均为创伤性出血，1例为头部外伤接受FⅧ替代治疗，治疗后CT检查确认无颅内出血。所有患儿均无EMI相关血栓性事件或其他严重不良事件。

2.4　超声评估

11例患儿EMI治疗前未行关节超声检查，治疗后有7例患儿行超声检查并评估关节超声HEAD⁃US⁃C评分，中位数评分（范围）是1（0～2）分，编号5患儿有1次外伤性右膝关节出血，其他患儿均无明显关节出血表现。

2.5　实验室评估

我们对其中7例患儿进行EMI血药浓度、FⅧ：C（%）和FⅧ抑制物检测，7例患儿EMI治疗后ABR、SABR和ATBR均较治疗前明显降低，其中SABR治疗前后差异有统计学意义（Z=-2.023，P=0.043）（图1）。我们进一步比较7例患儿的EMI药物维持剂量、血药浓度和等效FⅧ：C（%）之间的关系，如图1所示，7例患儿的EMI药物维持剂量、血药浓度和等效FⅧ：C（%）彼此两两之间具有明显的正相关线性关系。

3 讨论

重型HA患者预防治疗的目标是通过保持FⅧ一定水平，达到避免出血的初级目标以及正常生活的终极目标。在重型HA婴儿中，早期预防措施对于长期保护关节功能和减少潜在的危及生命的出血（如颅内出血）非常重要^［3］。

EMI作为活化Ⅸ因子和Ⅹ因子之间的免疫球蛋白G分子桥梁，替代了Ⅷ因子的重要作用。EMI采用皮下给药，且半衰期较长。在婴儿群体中，可避免建立静脉通路，并减少给药频次。在过去10年的HAVEN 1~7临床试验中，EMI在全年龄组HA患者中显示出高度的有效性和安全性，包括成年、老年、无因子抑制物等患者，其中HAVEN 7这项针对没有抑制物的重型血友病婴儿的首次临床试验表明，EMI是有效且安全的，并且易于给药^［10］。这种治疗几乎消除了静脉注射FⅧ的难点及其相关不良反应，同时有效消除了颅内出血和关节损伤的潜在灾难性后果。因此，世界血友病联合会和美国出血性疾病基金会医学和科学顾问委员会均推荐HA婴儿在出生后的任何时间都应考虑接受EMI预防治疗。但是，何时对新生儿开始EMI预防治疗，是否可以进行减低剂量的EMI治疗，仍需要真实世界的研究数据提供循证医学证据^［1，11］。

目前，关于EMI用于婴儿HA早期预防治疗的临床试验及真实世界研究数据有限，现有文献多为病例报告和回顾性研究，这些研究均显示EMI可显著降低出血率^［15-18］。然而，高昂的治疗费用是HA患者接受EMI预防治疗的主要障碍。在多项回顾性真实世界研究当中，减低剂量的EMI均取得了很好的预防出血效果^{［12，19-21］}。并且，Xu等^［12］研究表明，除了需要治疗的自发性出血及存在靶关节的HA患者，不同剂量组的EMI治疗的总体疗效相当，证明了EMI减低剂量预防治疗的可行性。我国针对<1岁婴儿及既往未经治疗患者的前瞻性研究证据仍相对缺乏。

本血友病诊疗中心针对HA婴儿接受EMI治疗的临床数据表明，EMI预防治疗使ABR、SABR、ATBR均较基线水平显著降低，无论有无FⅧ抑制物或年龄大小，都有很好的疗效。与此同时，与指南推荐的6 mg/（kg·4周）的标准维持剂量相比，我们的患儿均为减低剂量用药，但依然可以取得很好的预防出血的效果，这与既往研究结果^{［12，19-21］}一致。本中心仅有1例患儿发生关节出血，且与外伤相关。其中7例患儿关节彩超HEAD⁃US⁃C评分中位数（范围）是1（0~2）分，其中3例为0分（42.9%，3/7），提示在低于EMI标准剂量的预防治疗下可能存在亚临床出血的风险。

标准剂量的EMI在稳态下可维持相当于约21~26 U/dL的FⅧ（即等效FⅧ活性21%~26%），使重型HA患者达到轻型HA水平^［22］。在HAVEN 7研究中，稳态EMI血药浓度为57~66 μg/mL，高于HAVEN 1~4试验中报告的其他年龄段患者，这可能与婴儿，特别是新生儿的肝功能尚未发育成熟，药物代谢能力弱有关；与此同时，婴儿的出凝血系统和大年龄儿童之间也存在显著差异，即维生素K依赖性凝血因子水平降低（包括Ⅸ因子和Ⅹ因子，EMI的底物）和较低水平的天然抗凝血因子，早产儿的出凝血系统更不成熟^［23-25］。HAVEN 7中凝血生物标志物的分析表明，在相同的EMI浓度下，婴儿的凝血酶生成和等效FⅧ活性在数值上低于老年人群，因此，预计EMI的止血效果相应较低。本研究结果与上述研究一致。此外，Takeyama等^［26］研究表明，EMI可能在凝血和抗凝因子与成人相似的较大婴儿中最有效，随着凝血因子水平随年龄的增加而增加，EMI的凝血作用也会改善。因此，在同等剂量EMI预防治疗下，婴儿患者较其他年龄患者可能会面临更多的出血风险。

尽管之前的HAVEN研究涵盖了大约500例受试者，显示抗药物抗体（3例，均为低药物水平的中和抗体）、血栓性微血管病（3例）和血栓栓塞（2例）的数量相对较低，但在本中心的11例患儿中没有发现上述病例。

本研究存在一定的局限性，回顾性研究和患者数量较少，数据分析可能存在偏倚，但仍然是目前国内人数最多的EMI用于HA婴儿预防治疗的单中心真实世界研究，对指导中国及其他资源有限地区婴儿HA患者的治疗选择具有重要意义。

综上所述，EMI的预防治疗可以很好地控制重型HA婴儿的出血状况，耐受性良好，早期预防可以有效减少潜在的危及生命的出血，其长期的安全性及对于关节功能的远期保护需进一步研究。

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