ATAD3A基因变异致伴癫痫发作的Harel-Yoon综合征1例

A case of Harel-Yoon syndrome with seizures caused by an ATAD3A variant

摘要

患儿，男性，3岁10月龄，因间断抽搐1年余入院。患儿表现为全面发育落后，面部畸形，轴性肌张力低下，出现痉挛发作、肌阵挛发作等多种形式的癫痫发作。格塞尔发育量表示重度发育落后，脑电图示广泛性尖波及棘慢波，遗传学检测结果示ATAD3A基因存在c.1582C>T（p.Arg528Trp）致病性新发杂合错义变异。最终患儿诊断为Harel-Yoon综合征。经抗癫痫发作药物治疗后，癫痫发作控制，运动发育较前进步。该文报道1例ATAD3A基因杂合变异导致Harel-Yoon综合征伴癫痫表型的患儿，该癫痫表型为首例中文报道，拓展了该基因的临床表型谱，对诊治具有参考价值。

Abstract

A 3-year-10-month-old boy was admitted with a history of intermittent seizures for over one year. Global developmental delay, facial dysmorphism, and axial hypotonia were observed, with multiple seizure types including epileptic spasms and myoclonic seizures. Severe developmental delay was indicated by the Gesell Developmental Schedule, and electroencephalography showed generalized spikes and spike-and-slow-wave discharges. A de novo heterozygous missense variant in ATAD3A, c.1582C>T (p.Arg528Trp), was identified and classified as pathogenic, and a diagnosis of Harel-Yoon syndrome was made. After administration of antiseizure medications, seizures were controlled and motor development improved compared with baseline. To our knowledge, this seizure phenotype is the first report in the Chinese literature of Harel-Yoon syndrome due to a heterozygous ATAD3A variant. This case expands the clinical phenotypic spectrum of ATAD3A and provides a reference for diagnosis and management.

Graphical abstract

关键词

Harel-Yoon综合征 / ATAD3A基因 / 癫痫发作 / 儿童

Key words

Harel-Yoon syndrome / ATAD3A gene / Seizure / Child

男性患儿，3岁10月龄，因间断抽搐1年余入院。患儿2岁1月龄无明显诱因入睡后出现肢体不自主抖动，外院脑电图（electroencephalogram, EEG）提示无异常，未予治疗。3岁1月龄再次出现睡眠中惊醒后频繁眨眼、四肢上抬、喉中发声，孤立发作，每天数十次。外院4 h EEG监测到数十次痉挛发作及肌阵挛发作，声音刺激后可诱发。初步诊断为“癫痫（肌阵挛发作、痉挛发作）”，予以口服丙戊酸钠［20 mg/（kg·d）］，癫痫发作未控制。3岁10月龄予以氯巴占［0.2 mg/（kg·d）］联合丙戊酸钠［30 mg/（kg·d）］抗癫痫发作治疗后，临床发作频率减少至每天数次，但4 h EEG仍监测到十余次肌阵挛和痉挛发作，声音刺激后可诱发。患儿为第2胎第2产，足月剖宫产，出生体重3 300 g，出生史及家族史正常。患儿自幼全面发育落后，2岁竖头欠稳，3岁10月龄仅能扶坐；3岁开始发声，偶尔无意识喊“爸爸妈妈”；癫痫发作后无发育倒退。

体格检查：身高90 cm（<P₃），体重13 kg（<P₃），头围46 cm（<P₃）。鼻梁低平，眼距宽，眉毛稀疏，右眼内斜。可追视追声，主动抓物，精细动作欠佳，竖头欠稳，仅能扶坐。发咿呀声，无主动语言。轴性肌张力低下，四肢痉挛。双侧膝反射亢进。

入院后实验室检查：血乳酸2.4~4.0 mmol/L（参考值：0.6~2.2 mmol/L），血常规、肝功能、肾功能、心肌酶基本正常。心电图、心脏彩超、视听诱发电位、血串联质谱和尿有机酸质谱筛查未见明显异常。格塞尔发育量表示适应性、精细运动、语言、个人-社交重度发育落后，大运动极重度发育落后。头颅磁共振成像未见明显异常。4 h EEG示背景慢（图1A），发作间期提示多灶性及弥漫性电发放（图1B），发作期监测到数次痉挛发作（图1C）及肌阵挛发作（图1D），声音刺激后可诱发。

获取患儿父母知情同意后，对患儿及其父母行家系全外显子组及线粒体基因组测序分析，发现患儿ATAD3A基因（NM_001170535.3）存在c.1582C>T（p.Arg528Trp）杂合变异，经Sanger测序示该变异为新发变异（图2）。该位点在gnomAD正常人群数据库中未收录，REVEL及CADD致病性预测评分分别为0.716、23.4，提示该变异可能致病。该变异已在8例Harel-Yoon综合征患儿中报道^［1-2］。功能实验显示该变异导致线粒体自噬增多，线粒体形态结构异常及线粒体数量减少^［1］。依据美国医学遗传学和基因组学学会指南^［3］对变异进行评级，该变异为致病性变异（PS2_Moderate+PS3+PS4+PM2+PM5+PP3）。结合患儿全面发育落后，面部畸形，轴性肌张力低下，四肢痉挛等临床特征及遗传学结果，该患儿诊断为Harel-Yoon综合征（OMIM：617183）。

入院后，患儿加用托吡酯［4 mg/（kg·d）］联合氯巴占［1 mg/（kg·d）］抗癫痫发作治疗，添加“鸡尾酒”疗法（复合维生素B 15.35 mg/d，维生素E 0.1 g/d，艾地苯醌120 mg/d，叶酸10 mg/d），并逐渐减停丙戊酸钠。治疗1周后，患儿发作减少，予以出院。随访至4岁，患儿发作频率较前减少，运动发育较前进步，可独坐，扶走数分钟，语言发育无明显改善。遂加用左乙拉西坦［30 mg/（kg·d）］联合治疗2个月，临床发作控制，精神运动发育缓慢进步。

讨论：ATAD3A基因位于染色体1p36.33，编码定位于线粒体内膜的ATAD3A蛋白，参与线粒体代谢稳态、蛋白质转运及神经发育^［4］。ATAD3A基因功能障碍可导致神经-线粒体综合征，包括新生儿致死综合征和Harel-Yoon综合征^［4］。截至2025年5月1日，共报道84例患者，涉及48种不同变异。其临床表现与基因型存在一定关联^［4-6］。ATAD3A基因纯合缺失可导致新生儿致死综合征，其临床表现为呼吸衰竭、新生儿癫痫、先天性关节挛缩、角膜混浊或水肿、桥小脑发育不全及脑沟回发育不全等^{［1，4，7］}。ATAD3A基因错义变异可导致Harel-Yoon综合征，其具有显性和隐性两种遗传方式。其中纯合或复合杂合的功能减弱型错义变异可导致临床表现为双侧白内障、轴性肌张力低下、小脑共济失调及小脑萎缩^［4］；而ATAD3A基因杂合错义变异多被认为通过显性负效应致病，患儿主要表现为发育迟缓、轴性肌张力低下、四肢痉挛状态、视神经萎缩、轴突性神经病及肥厚型心肌病等^［1］。

本文所报道的患儿存在ATAD3A基因杂合新发错义变异c.1582C>T（p.Arg528Trp），该位点此前已有8例临床表现为Harel-Yoon综合征的患儿报道^［1-2］。功能研究表明，该变异通过显性负效应致病^［1］。在既往报道的8例及本例患儿中，以发育迟缓（9/9）、轴性肌张力低下（9/9）及四肢痉挛（9/9）为主要的神经系统表现；部分患儿可伴有喂养困难（7/9）、面容异常（6/9）及智力障碍（6/9）。头颅磁共振成像可见脑室扩大及脑沟回稀疏，提示结构发育亦受累。此外，部分患儿还可合并肥厚型心肌病（4/9）、血乳酸升高（4/9）及视神经萎缩（3/9），提示该变异可累及多系统。

癫痫发作是ATAD3A基因相关疾病的重要临床特征之一。既往研究显示，在存在ATAD3A基因纯合或复合杂合变异及大片段重复/缺失的患儿中，约有三分之一会出现癫痫发作^{［1，4-6］}。其多在生命早期发病，常表现为全面性强直-阵挛发作，EEG可见暴发-抑制，且均为药物难治性。患儿整体预后极差，多数在生后数天至数周内死亡。然而，杂合错义变异合并癫痫的报道极少，目前仅见2例报道。Zhang等^［8］报道1例Gln458Pro新发杂合错义变异患儿，生后14 d即出现频繁强直阵挛发作，EEG异常且为药物难治性癫痫。Lepelley等^［2］报道1例Arg528Trp新发杂合错义变异患儿，临床表现为药物难治性癫痫及反复癫痫持续状态。本研究患儿同样存在Arg528Trp杂合变异，2岁1月龄出现癫痫发作，睡眠期多见，声音刺激可诱发。EEG提示发作间期醒睡各期广泛性癫痫样放电，发作期可见多种发作类型。起初给予丙戊酸钠与氯巴占联合治疗后，效果欠佳。考虑到ATAD3A基因功能障碍可能影响线粒体代谢稳态，因此需避免使用丙戊酸及其他可能影响线粒体功能的药物。在改用托吡酯、左乙拉西坦、氯巴占联合治疗后，患儿癫痫发作控制，提示在ATAD3A基因相关癫痫中，避免线粒体毒性药物，合理选择广谱抗癫痫药物或许能够提高治疗反应率。此外，本例患儿加用“鸡尾酒”疗法改善能量代谢后，精神运动发育较前好转。既往文献报道，部分病例生酮饮食可改善癫痫及小脑症状^［9］，提示通过能量代谢途径进行干预可能成为潜在的治疗策略。未来，针对线粒体功能的保护性措施（如辅酶Q₁₀、左旋肉碱等）亦值得进一步探索。

综上，该文报道1例ATAD3A基因杂合变异导致Harel-Yoon综合征伴癫痫表型的患儿，系统描述了癫痫发作形式、脑电图特征及药物反应，拓展了Arg528Trp位点的临床表型谱，对提升临床医生对ATAD3A基因相关疾病（尤其是癫痫表型）的认识具有重要意义。

参考文献

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