儿童单倍体造血干细胞移植后发生慢性移植物抗宿主病的免疫动力学特征与预测因素分析

Immune dynamics and predictive factors for chronic graft versus host disease following haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in children

摘要

目的 探讨单倍体异基因造血干细胞移植术后患儿慢性移植物抗宿主病（chronic graft versus host disease, cGVHD）的免疫学特征及预测因子，为早期干预提供依据。 方法 回顾性分析64例单倍体造血干细胞移植患儿的临床及实验室数据，检测外周血淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体系统关键成分，通过单因素及多因素logistic回归分析筛选预测因子。 结果 cGVHD组（n=37）的辅助/诱导T淋巴细胞百分比、补体C3水平显著高于非cGVHD组（n=27），B细胞和自然杀伤细胞百分比显著低于非cGVHD组，差异均有统计学意义（P<0.05）。多因素logistic回归分析显示，辅助/诱导T淋巴细胞百分比（OR=1.144，P=0.012）与补体C3水平（OR=29.758，P=0.037）是cGVHD发生的独立预测因素。 结论 cGVHD的发生与T细胞稳态失衡、B细胞功能耗竭及补体系统异常激活密切相关。辅助性T淋巴细胞百分比和补体C3水平可作为cGVHD发生的潜在预测指标。

Abstract

Objective To investigate the immunological characteristics and predictive factors of chronic graft-versus-host disease (cGVHD) in children after haploidentical allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (Haplo-HSCT) to provide a basis for early intervention. Methods A retrospective analysis was conducted on clinical and laboratory data of 64 children undergoing Haplo-HSCT. Peripheral blood lymphocyte subsets, immunoglobulins, and key components of the complement system were measured. Univariable and multivariable logistic regression analyses were used to identify predictors. Results The percentage of helper/inducer T lymphocytes and complement C3 levels were significantly higher in the cGVHD group (n=37) compared to the non-cGVHD group (n=27) (P<0.05), while the percentages of B cells and natural killer (NK) cells were significantly lower (P<0.05). Multivariate logistic regression identified the percentage of helper/inducer T lymphocytes (OR=1.144, P=0.012) and complement C3 level (OR=29.758, P=0.037) as independent predictors of cGVHD. Conclusions The development of cGVHD is closely associated with T-cell homeostasis imbalance, B-cell functional exhaustion, and abnormal activation of the complement system. The percentage of helper/inducer T lymphocytes and complement C3 levels may serve as potential predictive indicators for cGVHD occurrence.

Graphical abstract

关键词

慢性移植物抗宿主病 / 单倍体造血干细胞移植 / 淋巴细胞亚群 / 体液免疫 / 免疫重建 / 儿童

Key words

Chronic graft-versus-host disease / Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation / Lymphocyte subset / Humoral immunity / Immune reconstitution / Child

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）是治疗多种儿童血液系统疾病和免疫缺陷的有效手段^［1］，其中单倍体异基因HSCT（haploidentical HSCT, haplo‑HSCT）因供体来源广泛而成为临床重要选择^［2］。慢性移植物抗宿主病（chronic graft versus host disease, cGVHD）作为移植后的主要并发症，显著影响患儿的长期生存质量和预后^［3-4］。儿童cGVHD的免疫动力学特征与成人存在显著差异^［5］，但其具体机制尚未完全阐明，单倍体移植背景下儿童cGVHD的免疫特征及预测模型研究仍缺乏系统性探索。

免疫细胞亚群和体液免疫指标的动态变化与cGVHD的发生发展密切相关^［6-8］。cGVHD患儿一般会表现出免疫重建的异常状态，如T细胞亚群的不均衡、调节性T细胞功能的缺失以及B细胞百分比异常降低^［9-11］。通过系统分析患者外周血或者靶器官中特定T细胞亚群比例的失衡，并联合体液免疫指标，有望建立起更灵敏的早期预警模型，从而提高cGVHD的临床管理质量^{［10，12-13］}。

本研究以64例进行haplo‑HSCT的患儿为对象，通过纵向分析淋巴细胞亚群和体液免疫指标的动态变化，结合单因素及多因素logistic回归模型，旨在揭示儿童cGVHD的免疫学特征，以及cGVHD发生的预测因素。

1 资料与方法

1.1　研究对象

本研究纳入2023年1月—2024年12月在深圳市儿童医院行haplo‑HSCT的64例患儿作为研究对象。依据是否发生cGVHD分为非cGVHD组（27例）和cGVHD组（37例）。为与本研究队列的历史诊断记录保持一致，cGVHD的诊断标准采用2014年美国国立卫生研究院专家共识^［14］。纳入标准：（1）患儿所需数据齐全，年龄3~17岁；（2）均在深圳市儿童医院进行过haplo‑HSCT。排除标准：患儿所需的临床资料不完整或患儿不符合本次研究的目的。本研究经深圳市儿童医院伦理委员会批准［初始批件号：深儿医伦审（科研）202004804号，2020年；2023—2024年研究阶段沿用最新跟踪审查批件号：深儿医伦审（科研）202004806号］，并获得患儿监护人的知情同意。

1.2　预处理方案

行haplo‑HSCT患儿采用的预处理是基于移植后环磷酰胺（cyclophosphamide, Cy）的脐血辅助单倍体移植方案，即硫唑嘌呤+羟基脲+Cy+白消安+塞替派+氟达拉滨+抗胸腺细胞球蛋白（anti‑human thymocyte globulin, ATG）。硫唑嘌呤3 mg/（kg·d）（移植前2~3个月开始用，预处理前停用），羟基脲30 mg/（kg·d）（移植前2~3个月开始用，预处理前停用），Cy 50 mg/（kg·d）×2 d（-8 d、-7 d），白消安3.2~4.0 mg/（kg·d）×3 d（-6 d~-4 d），塞替派10 mg/（kg·d）×1 d（-3 d），氟达拉滨40 mg/（m²·d）×5 d（-6 d~-2 d），ATG 1 mg/（kg·d）×3 d（-3 d~-1 d）。输注骨髓/外周血造血干细胞（单个核细胞数>20×10⁸/kg）或输注无关脐血（0/+1 d）。Cy 50 mg/（kg·d）（+3 d），Cy 50 mg/（kg·d）（+4 d），他克莫司（如无移植物抗宿主病表现，移植术后12个月起缓慢减量至术后约18个月停用）（+6 d开始）；吗替麦考酚酯30~45 mg/（kg·d）（+6 d~+30 d）。具体剂量和使用方法根据患者的具体情况进行个性化调整，以确保治疗的有效性和安全性。

1.3　临床资料收集

本研究采用单中心回顾性队列研究设计，从深圳市儿童医院电子病历及检验信息系统（HIS和LIS系统）收集符合纳入标准的患儿临床信息，是否发生cGVHD及发生时间、部位、分级依据《慢性移植物抗宿主病（cGvHD）诊断与治疗中国专家共识（2021年版）》^［15］和《慢性移植物抗宿主病（cGvHD）诊断与治疗中国专家共识（2024年版）》^［4］。cGVHD相关并发症及病毒感染情况以移植术后100 d至2025年2月期间患者的具体临床情况进行评估。实验室检测指标包括淋巴细胞亚群6项、体液免疫功能指标。

鉴于cGVHD患儿在HSCT后到确诊的中位时长为244 d，为保证研究设计科学合理以及两组时间具有可比性，非cGVHD组的相应实验室指标检测时间点选定为移植后244 d前后。为探究cGVHD的免疫学演变特点及其对治疗的反应效应，研究针对cGVHD组和非cGVHD组患者的实验室检测指标进行多时间点的动态监测：（1）cGVHD发生前（确诊前末次检测）；（2）cGVHD发生时（确诊当天）；（3）cGVHD治疗后（确诊后实行免疫抑制治疗3个月时的检测结果）。

1.4　统计学分析

采用SPSS 27.0进行统计分析，GraphPad Prism 9用于数据可视化。符合正态分布且方差齐性的计量资料以均值±标准差（\overline{x}\pm s）表示，组间比较采用两样本t检验，cGVHD组时序性比较采用重复测量方差分析；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P₂₅，P₇₅）］表示，组间比较采用Mann⁃Whitney U检验，cGVHD组时序性比较采用Friedman检验。

采用单因素logistic回归分析筛选cGVHD发生的潜在危险因素（P<0.05），并用Bonferroni法校正多重比较结果。将统计学显著的变量纳入多因素logistic回归分析，并构建受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC曲线）评估预测价值。检验水准α=0.05，双侧检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　cGVHD患儿人口学特征及临床特征

共纳入64例患儿，37例（58%）发生cGVHD，其中男性20例（54%），女性17例（46%）。年龄方面，3~<6岁6例（16%），6~≤9岁17例（46%），9岁以上14例（38%），其中6~≤9岁儿童阳性者居多。在患儿的基本疾病方面，重型地中海贫血29例（78%），先天免疫缺陷病3例（8%），丙酮酸激酶缺乏性贫血2例（5%），白血病2例（5%），重型再生障碍性贫血1例（3%）。在HLA匹配位点上，5个匹配位点有17例（46%），6个匹配位点有15例（41%），7个匹配位点、8个匹配位点及未知各有1例、2例、2例，分别占3%、5%、5%，与进行移植术患儿整体情况相符。34例（92%）患者在移植过程中采用了脐带血，26例（70%）使用间充质干细胞，14例（38%）进行血浆置换，35例（95%）使用ATG。

cGVHD患儿的临床特征见表1。从进行移植术到患儿发生cGVHD的中位发生时间为移植后244（168，352）d。在受累器官分布方面，大部分患儿存在多个部位的明显受累，膀胱、肝脏、眼部、口腔各1例，肠道、肺部各2例，血液7例（19%），皮肤9例（24%），其余患儿未明确诊断发生部位。在并发症方面，细胞因子释放综合征1级居多，占65%（24例）；电解质紊乱发生率较高，达81%（30例）。

2.2　Haplo‑HSCT术后患儿外周血淋巴细胞亚群指标变化分析

Haplo‑HSCT术后患儿外周血淋巴细胞亚群比较，cGVHD组的辅助/诱导T淋巴细胞百分比、CD4⁺T/CD8⁺T比值显著高于非cGVHD组（P<0.05），而B淋巴细胞百分比、抑制/细胞毒T淋巴细胞计数和自然杀伤细胞（natural killer cell, NK细胞）计数显著低于非cGVHD组（P<0.05），其余指标在两组之间差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

cGVHD组患儿外周血淋巴细胞亚群的时序性比较显示，辅助/诱导T淋巴细胞百分比、辅助/诱导T淋巴细胞计数以及CD4⁺T/CD8⁺T比值在发生前显著低于治疗后（P<0.05）。此外，CD4⁺T/CD8⁺T比值在cGVHD发生时显著低于治疗后（P<0.05）。见表3。

2.3　Haplo‑HSCT术后患儿外周血体液免疫指标变化分析

Haplo‑HSCT术后患儿外周血体液免疫的组间比较显示，cGVHD组的补体C3水平显著高于非cGVHD组（P=0.004），其余指标差异无统计学意义，见表4。

2.4　基于免疫指标进行cGVHD发生的单一危险因素分析

单因素logistic回归分析结果显示，在17项免疫指标中，辅助/诱导T淋巴细胞百分比和补体C3水平与cGVHD风险相关，且校正后仍有统计学意义（P<0.05）。CD4⁺T/CD8⁺T比值显示潜在关联（OR=8.233，P=0.034），但校正后P=0.055，无统计学意义。其余14项指标均未显示显著相关性（P^a >0.05）。见表5。

2.5　基于免疫指标进行cGVHD发生的多因素logistic回归分析

在单因素分析的基础上，通过调整变量间的相互影响，筛选出辅助/诱导T淋巴细胞百分比和补体C3水平这2个独立预测因子进行多因素logistic回归分析。结果显示，辅助/诱导T淋巴细胞百分比（OR=1.144，P=0.012）与补体C3水平（OR=29.758，P=0.037）是cGVHD发生的独立预测因素。见表6。

2.6　不同指标预测Haplo‑HSCT术后发生cGVHD的ROC曲线分析

在以上研究的基础上绘制ROC曲线，结果如图1及表7。单独观察每个因素对分类的性能，显示辅助/诱导T淋巴细胞百分比曲线的AUC更大，该因素在单独使用时的分类能力相对较强。将多因素logistic回归分析中存在统计学意义的指标辅助/诱导T淋巴细胞百分比和补体C3进行多因素拟合分析，得出AUC值（0.784，95%CI：0.666~0.902，P<0.001）高于单因素中最高的AUC值（0.735），因素组合产生协同效应，增强了分类能力。

3 讨论

cGVHD作为移植后的主要并发症，显著影响患者的生存质量。本研究显示，从进行移植术到患儿发生cGVHD的中位发生时间为244（168，352）d，与既往报道的儿童cGVHD发病时间窗基本吻合^［16-17］。从受累器官看，皮肤（24%）和血液系统（19%）是最常见的靶器官，与成人cGVHD的器官受累谱存在一定差异，反映了儿童患者独特的免疫病理特征^［18-19］。

cGVHD组的辅助/诱导T淋巴细胞百分比、CD4⁺T/CD8⁺T比值及补体C3水平均显著高于非cGVHD组，而B淋巴细胞百分比、抑制/细胞毒T淋巴细胞计数和NK细胞计数显著低于非cGVHD组，预示cGVHD的发生可能与T细胞的过度活化及B细胞功能抑制相关。辅助/诱导T淋巴细胞在免疫反应中起着调节和辅助的作用，活化的辅助/诱导T淋巴细胞，尤其是Th1和Th17亚群，可分泌促炎因子（如γ干扰素、白细胞介素‑17），介导组织炎症和损伤，其过度活化可能导致免疫反应的异常增强，从而引发cGVHD^［20-22］。B淋巴细胞百分比的显著降低表明B细胞在cGVHD患者中受到抑制，B细胞是体液免疫的重要组成部分，负责产生抗体，其功能的抑制可能导致体液免疫缺陷，使患者更容易感染^［23］。NK细胞计数的降低可能与cGVHD患者的免疫监视功能受损有关，NK细胞在抗病毒和抗肿瘤免疫中发挥重要作用，其功能的降低可能增加患者对感染和肿瘤的易感性^［24］。补体C3水平的升高可能通过激活C3a/C5a趋化通路，促进炎症细胞向靶器官浸润，放大皮肤、肝脏及肺等靶器官的炎症级联与纤维化反应。另外，补体C3可通过负向调控调节性T细胞的增殖与分化，衰减Th17细胞介导的免疫应答，打破免疫耐受平衡，最终加速同种异体移植物的排斥反应进程^［25-26］。

辅助/诱导T淋巴细胞百分比、辅助/诱导T淋巴细胞计数以及CD4⁺T/CD8⁺T比值在cGVHD发生前显著低于治疗后，表明患者在发生前处于免疫抑制状态，治疗后CD4⁺T/CD8⁺T比值升高，患者的免疫功能得到了一定程度的恢复，机体的免疫功能趋于稳态。CD4⁺T/CD8⁺T比值在cGVHD发生时显著低于治疗后，这是由于cGVHD是一种自身免疫性疾病，移植物中的免疫细胞攻击宿主组织引发炎症反应，该过程可能引发一系列细胞因子的释放，这些细胞因子会影响T淋巴细胞的分化和功能，抑制/细胞毒T细胞的过度活化和增殖，发挥更强的免疫杀伤作用，从而使CD4⁺T/CD8⁺T比值降低。

单因素logistic回归分析显示，辅助/诱导T淋巴细胞百分比及补体C3水平是cGVHD发生的预测因素，CD4⁺T/CD8⁺T比值虽显示潜在关联，但经Bonferroni校正后P值（0.055）略高于显著性阈值，这可能与本研究的样本量有限有关。多因素logistic回归进一步证实，辅助/诱导T淋巴细胞百分比与补体C3水平是cGVHD发生的独立预测因素，补体C3的OR值较单因素分析有所下降，但仍处于较高水平，提示补体系统在cGVHD发病中可能扮演“上游”促炎的角色，其激活可能通过放大炎症级联反应、促进抗原提呈及T细胞活化等途径参与cGVHD的发生发展。ROC曲线分析进一步评估了上述指标的预测效能。单独分析时，辅助/诱导T淋巴细胞百分比的AUC为0.735，分类能力优于补体C3。将两者联合纳入多因素拟合模型后，AUC提升至0.784（95%CI：0.666~0.902，P<0.001），提示两种指标联合应用可产生协同效应，显著增强对cGVHD风险的预测能力。基于上述发现，监测并早期干预CD4⁺T细胞增殖及补体激活，可能通过抑制Th1/Th17极化及减轻组织损伤双重通路，从而降低cGVHD的发生风险。

本文针对儿童群体报道补体C3与cGVHD的关联，儿童的免疫系统发育尚未完全成熟，其功能随年龄的变化而波动，可能与成人存在功能或调控差异，导致补体相关标志物的预测价值不同^［27-28］。另外，本研究为单中心回顾性分析，纳入样本量有限。样本量可能限制了部分亚组分析的统计效力，影响了结果的普遍性，未来需要在更大规模、多中心的前瞻性队列研究中进一步验证本研究的发现。综上，cGVHD的发生与T/B/NK细胞异常及补体激活密切相关，辅助/诱导T淋巴细胞百分比和补体C3有望成为儿童haplo-HSCT后cGVHD的潜在早期预测指标。

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