SOX11基因变异所致Coffin⁃Siris综合征9型伴Berry综合征1例

A case of Berry syndrome associated with SOX11-related Coffin-Siris syndrome type 9

摘要

患儿，男，因早产后呼吸困难12 min收入重症监护室诊治。产前胎儿心脏超声提示室间隔完整型大动脉转位，经羊水穿刺及家系全外显子组测序，检出SOX11基因杂合错义变异（c.152G>C，p.Arg51Pro），诊断为Coffin⁃Siris综合征9型。出生后经心脏彩超及电子计算机断层扫描血管造影检查发现先天性心脏畸形，确诊为Berry综合征，接受一期矫治手术后恢复良好。该文首次报道Coffin⁃Siris综合征9型合并Berry综合征的患儿，发现了未报道的SOX11基因变异位点，扩展了该基因的致病表型谱，提示该基因可能参与心血管发育的调控，为遗传咨询和产前诊断提供了重要依据。对于携带SOX11变异的胎儿，需加强心血管系统评估，以早期识别Berry综合征等严重畸形。

Abstract

A male infant was admitted to the neonatal intensive care unit for respiratory distress 12 minutes after preterm birth. Prenatal fetal echocardiography suggested transposition of the great arteries with an intact ventricular septum. Amniocentesis and family-based whole-exome sequencing identified a heterozygous missense variant in SOX11 (c.152G>C, p.Arg51Pro), leading to a diagnosis of Coffin-Siris syndrome type 9. Postnatal echocardiography and computed tomography angiography confirmed Berry syndrome. Single-stage corrective surgery was performed with good recovery. This report presents the first documented case of Coffin-Siris syndrome type 9 complicated by Berry syndrome and identifies a previously unreported SOX11 variant, expanding the pathogenic phenotypic spectrum associated with this gene and suggesting its potential role in regulating cardiovascular development. These findings provide important evidence for genetic counseling and prenatal diagnosis and indicate that enhanced cardiovascular evaluation is warranted for fetuses carrying SOX11 variants to enable early identification of severe malformations such as Berry syndrome.

Graphical abstract

关键词

Coffin⁃Siris综合征9型 / SOX11基因 / Berry综合征 / 新生儿

Key words

Coffin-Siris syndrome type 9 / SOX11 gene / Berry syndrome / Neonate

患儿，男，因早产后呼吸困难12 min被收入重症监护室。患儿系第6胎第3产，胎龄34⁺⁴周，因先兆早产剖宫产。患儿为完全前置性胎盘、胎盘植入，脐带正常，无胎膜早破，羊水清，出生后1 min Apgar评分9分（肤色欠红润），5 min Apgar评分9分（肤色欠红润）。生后因“复杂先天性心脏病：室间隔完整型大动脉转位”立即行保护性气管插管接复苏气囊正压通气，并予“前列地尔针”微泵维持，患儿仍呼吸困难、经皮氧饱和度为90%，拟“大动脉转位、新生儿呼吸衰竭、新生儿肺炎、低出生体重儿、早产儿、基因异常：Coffin⁃Siris综合征（Coffin⁃Siris Syndrome, CSS）”收入重症监护室。

患儿母亲孕6次，既往有2次足月剖宫产（均为女婴，体健），1次早孕人工流产，1次孕3个月自然流产，1次稽留流产。此次孕期规律产检，孕期B超提示胎儿鼻骨发育不良，胎儿复杂心脏畸形。胎儿心脏超声提示室间隔完整型大动脉转位，迷走右锁骨下动脉。羊水送检增强全外显子组测序（whole exome sequencing, WES）提示SOX11基因杂合变异。父母亲否认近亲和家族遗传病史。

入院时体格检查：出生体重2 000 g，身长44 cm，头围32 cm。心率142次/min，呼吸51次/min，血压65/34 mmHg，经皮氧饱和度91%（呼吸机辅助通气下）。神志清楚，精神反应差，面色苍白，宽鼻梁，右耳前凹陷，低位耳，左手第五指斜指，自主呼吸弱，前囟平软，颈软，两肺呼吸音稍粗，未闻及干湿啰音，心律齐，心音中等，心前区未闻及明显杂音，腹软，肝肋下2 cm，质软，脾肋下未及，全腹未触及包块，四肢肌张力偏低，末梢欠温，毛细血管充盈时间1 s，阴茎短小，双侧隐睾。

辅助检查：患儿血常规、肝肾功能、电解质等实验室检查基本正常，生后第1天心脏彩超提示右肺动脉异常起源于主动脉，主-肺动脉窗，主动脉弓离断，动脉导管未闭，考虑Berry综合征。生后第2天电子计算机断层扫描血管造影检查提示主动脉弓离断（A型），左右肺动脉异常起源于升主动脉，左肺动脉与肺动脉相通，动脉导管未闭，右迷走锁骨下动脉，两肺渗出性病灶（图1）。头颅B超检查：双侧室管膜下出血可能。胸腹部X线检查：肺渗出，心影增大。

患儿生后第4天在全麻下行深低温停循环下主动脉窗矫治术+动脉导管结扎术+主动脉弓中断矫治术+延迟关胸，再于术后第3天全麻下行关胸术，手术顺利，术后患儿于监护病房予以强心、利尿、抗感染、营养支持等治疗，患儿恢复可，好转出院。

该患儿在胎儿期B超检查中发现胎儿鼻骨发育不良及复杂心脏畸形，临床高度怀疑遗传性疾病可能，经患儿家属知情同意后，采集胎儿羊水及父母外周血进行WES。检测结果显示，患儿SOX11基因上存在1个杂合错义变异c.152G>C（p.Arg51Pro），该变异为该基因编码区的第152位碱基由G替换为C，导致第51位密码子由编码精氨酸变为编码脯氨酸，目前该变异尚无文献报道。参照美国医学遗传学和基因组学学会相关指南^［1］，该变异被判定为可能致病性，依据如下：PM2表明GenomAD数据库全外显子测序数据集和全基因组测序数据集均未收录该变异；PM5表明SOX11基因变异c.152G>C为错义变异，在同一氨基酸位置，导致另外一种氨基酸改变的c.152G>A已经确认是可能致病性的；PP3表明REVEL功能预测软件预测值为0.957，结果偏向于致病性变异；PS2表明经双亲样本验证，该变异为新发变异，父母均未携带。二代及一代测序结果显示，父母外周血样本均未检出该变异，推测患儿变异为新发变异或父母一方存在生殖细胞嵌合。结合遗传模式及该患儿的临床表型，符合常染色体显性遗传特征，提示CSS 9型。

讨论：Berry综合征是一种罕见的先天性心脏畸形，其特征是主-肺动脉窗、右肺动脉异常起源于升主动脉、完整的室间隔，以及主动脉弓病变，包括主动脉弓中断、主动脉弓发育不良、主动脉缩窄，1982年由Berry等人首次进行了描述。Berry综合征极为罕见，在人群中的发病率约为0.046%。患有Berry综合征的新生儿在出生后常因严重肺动脉高压而表现出一系列的临床症状，因此，建议这些患儿在新生儿期早期进行手术矫正，以保护肺血管床免受不可逆高压的影响^［2-3］。

CSS是一种先天性疾病，由SOX11基因变异导致。CSS 9型是Tsurusaki等^［4］在2014年首次发现并提出的。该基因致病性变异可导致常染色体显性遗传的智力发育障碍，伴小头畸形，伴或不伴眼部畸形或促性腺功能减退^［5］。除此之外，在相关文献中也报告了神经系统发育障碍^［6］、主动脉缩窄^［7］、腭裂^［8］、青光眼^［9］、眼部畸形和低促性腺激素性性腺功能减退症^［10］、耳部畸形^［11］等不同表型。迄今为止，CSS 9型的治疗方法尚不成熟，临床治疗多以对症治疗为主，多学科合作诊疗与管理至关重要，同时密切观察各系统器官，尤其是眼部、内耳神经、心脏、肾脏等器官结构与功能的变化^［12］。

本病例的特殊性在于SOX11基因变异可能同时导致CSS 9型和Berry综合征。我们报道的这一例产前诊断为CSS 9型的新生儿，通过WES测序检测，发现1个杂合错义变异位点，c.152G>C是SOX11基因外显子的152号处的G碱基变异为C碱基，使得SOX11蛋白51号密码子精氨酸变异为脯氨酸p.Arg51Pro变异，该变异为新发变异，且根据REVEL功能预测软件结果该变异可能为致病性变异。该患儿的临床表现与先前报道的CSS9型个体相似，如面部畸形（宽鼻梁、低位耳、右耳前凹陷）、远端手指/脚趾发育不良（左手第5指斜指）和泌尿生殖系统异常（隐睾）。除此之外，该患儿还表现出Berry综合征，这是一种新的表型。在既往有关CSS 9型的报道中，Hempel等^［6］报道病例中的其中1例存在动脉导管未闭，Okamoto等^［7］报道了1例CSS 9型伴主动脉缩窄合并室间隔缺损缺的患者，Al⁃Jawahiri等^［10］报道的队列研究中有6例存在包括卵圆孔未闭、动脉导管未闭、房间隔缺损、室间隔缺损的心脏畸形，Bai等^［13］也报道了1例合并室间隔缺损的CSS 9型患儿，但复杂心血管畸形如Berry综合征还是第1次描述。这不仅丰富了SOX11变异致CSS 9型的临床表现谱，也为Berry综合征的遗传病因学研究提供了新的方向。本文对已报道的伴有心血管畸形表型的CSS 9患者的临床表型及SOX11基因变异位点进行了总结，并以图表形式进行归纳（表1、图2）。

大量研究证实心脏神经嵴细胞参与咽弓动脉重塑、流出道分隔等发育过程，其发育异常会导致一系列的先天性心脏缺陷，包括室间隔缺损、主动脉骑跨、右心室双出口、持续性永存动脉干、大动脉转位、法洛四联症和主动脉弓中断^［14-15］。而SOX11基因可以通过调控流出道区域中心脏神经嵴细胞的分化来维持心血管正常发育^［16］。已有动物实验表明，SOX11基因缺陷小鼠在出生后死于心脏畸形（包括心室间隔缺损和流出道畸形）^［17］；此外，在妊娠糖尿病致畸的相关研究中发现，高血糖环境可通过下调SOX11表达导致胚胎心脏发育异常^［18］。以上证据表明SOX11基因在心血管发育中发挥着重要作用，本例患儿的Berry综合征也许可以解释为SOX11功能异常导致的心脏流出道畸形，然而这需要进一步实验去证实。

除SOX11基因外，2012年Jayaram等^［19］报道了一例可能与Berry综合征有关的遗传关联，基因检测显示染色体带9p24.2内有102 kb的片段缺失，然而，这关联的可能性不大，因为患儿母亲也携带相同的基因变异，但没有心脏表型。2002年Sharma等^［20］、2016年Remon等^［21］各报道了1例与21⁃三体综合征相关的Berry综合征。2018年Zhang等^［22］报道了1例11q14.2基因缺失的Berry综合征。虽然现有文献中报告的大多数Berry综合征病例与染色体异常无关，但很少有报告病例进行了基因检测，因此我们建议对所有Berry综合征患儿进行遗传学研究，为了更好地探索Berry综合征中可能的遗传联系。由于患儿年龄较小，部分表型（如智力障碍、性腺功能减退）可能随年龄增长逐渐显现，因此需进行长期系统随访，定期评估相关潜在表型，如认知功能评估及脑影像学监测、生长激素及性腺激素水平的年度检测、以及术后的心脏超声复查等。

综上所述，本病例报道了1例携带SOX11基因c.152G>C（p.Arg51Pro）杂合错义变异的患儿，该变异为目前尚未见文献报道的新发变异。患儿临床表现具有典型CSS（包括特殊面容、远端指/趾发育不良及隐睾），同时合并Berry综合征这一复杂先天性心血管畸形，为首例CSS合并Berry综合征的病例报告。对于Berry综合征患儿，及时进行基因检测可为阐明该病的分子机制提供新线索；对于临床上确诊为CCS的患儿，则应接受系统心血管评估，以排除合并心脏畸形。本研究进一步丰富了人类基因变异谱及临床表型，也为遗传咨询和产前诊断提供了重要依据。

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