坏死性小肠结肠炎早产儿脑白质损伤的高危因素分析

Risk factors for white matter damage in preterm infants with necrotizing enterocolitis

摘要

目的 探讨坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）早产儿发生脑白质损伤（white matter damage, WMD）的高危因素。 方法 回顾性分析2021年1月—2023年12月复旦大学附属儿科医院收治的249例NEC早产儿病例资料。根据头颅磁共振成像脑白质评分将患儿分为WMD组（≥7分）和非损伤组（<7分），采用多因素logistic回归分析探讨NEC早产儿WMD危险因素。 结果 通过组间分析比较，发现WMD组患儿在革兰氏阴性菌感染率（43.1% vs 28.2%）、外科治疗比例（47.2% vs 23.2%）、视频脑电图（video electroencephalography, VEEG）中重度异常率（51.4% vs 11.9%）等方面显著高于非损伤组（均P<0.05）。多因素logistic回归分析显示，外科治疗（OR=1.822，95%CI：1.199~2.777）、住院时间延长（OR=1.041，95%CI：1.004~1.080）及VEEG中重度异常（OR=7.045，95%CI：3.349~14.855）是WMD的独立危险因素（均P<0.05）。 结论 外科治疗、住院时间延长及VEEG显示中重度异常是NEC早产儿并发WMD的独立危险因素。为临床早期识别和干预提供依据，以改善患儿神经预后。

Abstract

Objective To investigate the risk factors for white matter damage (WMD) in preterm infants with necrotizing enterocolitis (NEC). Methods A retrospective analysis was conducted on the clinical data of 249 preterm infants with NEC admitted to Children's Hospital of Fudan University between January 2021 and December 2023. Based on brain magnetic resonance imaging (MRI) white matter scores, the infants were categorized into a WMD group (≥7 points) and a non-injury group (<7 points). A multivariable logistic regression analysis was performed to identify risk factors for WMD. Results Compared with the non-injury group, the WMD group had significantly higher rates of Gram-negative bacterial infection (43.1% vs 28.2%), surgical treatment (47.2% vs 23.2%), and moderate-to-severe abnormalities on video electroencephalography (VEEG) (51.4% vs 11.9%) (all P<0.05). The multivariable logistic regression analysis showed that surgical treatment (OR=1.822, 95%CI: 1.199-2.777), longer hospital stay (OR=1.041, 95%CI: 1.004-1.080), and moderate-to-severe VEEG abnormalities (OR=7.045, 95%CI: 3.349-14.855) were independent risk factors for WMD (all P<0.05). Conclusions Surgical treatment, prolonged hospitalization, and moderate-to-severe VEEG abnormalities are independent risk factors for WMD in preterm infants with NEC, providing a basis for early clinical identification and intervention to improve neurological outcomes.

关键词

坏死性小肠结肠炎 / 脑白质损伤 / 磁共振成像 / 高危因素 / 早产儿

Key words

Necrotizing enterocolitis / White matter damage / Magnetic resonance imaging / Risk factor / Preterm infant

坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）是早产儿最常见的胃肠道急症，影响5%~10%的极低出生体重儿（体重<1 500 g），并可能导致肠穿孔、败血症，甚至死亡^［1］。50%~70%的NEC患儿需要外科手术治疗，NEC的病死率为20%~30%^［2-3］。NEC病因及发病机制十分复杂，目前认为是由多因素共同作用所致，其本质上是一种全身性炎症性疾病，与神经发育障碍密切相关^［4-6］。研究表明，合并NEC（尤其是手术型）的早产儿血液中炎症因子水平更高，头颅影像学显示严重脑白质损伤（white matter damage, WMD），且在纠正年龄2岁时出现不良神经发育结局^［7-9］。动物实验证实，NEC继发的全身性炎症可通过小胶质细胞激活、炎症通路启动及血脑屏障破坏导致神经元损伤^［10-12］。但目前NEC患儿神经损伤的高危因素尚未完全清楚。本研究通过分析临床资料，结合头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）的结构评估和视频脑电图（video electroencephalography, VEEG）的功能监测，旨在阐明NEC早产儿WMD的高危因素，为临床早期识别高危患儿和制定干预策略提供依据。

1 资料与方法

1.1　研究对象

本研究为回顾性研究，研究对象为复旦大学附属儿科医院2021年1月—2023年12月期间住院治疗的NEC早产儿。纳入标准：（1）胎龄<37周；（2）按照第5版《实用新生儿学》中改良Bell分级诊断标准^［13］诊断为Ⅱ期及以上的NEC患儿；（3）纠正胎龄36~40周时完成VEEG检查，纠正胎龄40~44周完成头颅MRI检查。排除标准：（1）先天性消化道畸形、头颅畸形、其他脏器严重畸形；（2）NEC发病前合并严重神经系统疾病（Ⅲ~Ⅳ级脑室内出血、严重脑室周围白质软化等）或严重的出生窒息、支气管肺发育不全、中枢神经系统感染；（3）遗传代谢性疾病或染色体异常；（4）住院期间接受非NEC相关手术者。根据头颅MRI白质评分将研究对象分为WMD组（评分≥7分）和非损伤组（评分<7分）^［14］。NEC按照发病时间不同分为早发型（≤7 d发病）及晚发型（>7 d发病）。本研究经复旦大学附属儿科医院伦理委员会批准［伦理号：（2025）224号］。研究对象监护人均签署知情同意书。

1.2　临床资料收集

1.2.1　一般情况

包括胎龄、出生体重、性别、Apgar评分（1 min、5 min）、孕母年龄、喂养方式、产前激素使用史、NEC发病时间、NEC期间禁食时间、生后开奶时间、静脉营养时间、NEC发病期间相关指标［C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、血小板计数（blood platelet count, PLT）、血糖、微生物培养（血培养、尿培养、痰培养等）］、治疗方式（内科或外科治疗）、机械通气时间、血管活性药物使用、住院时间、腹部X线、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity, ROP）检查、听力筛查（或脑干诱发电位）、MRI及VEEG检查结果。

1.2.2　影像学与神经电生理评估

在纠正胎龄36~40周完成VEEG检查、40~44周完成头颅MRI检查（T1、T2加权成像），以接近纠正胎龄足月的检查为准。根据第2版《临床脑电图学》^［15］VEEG评估标准，分为轻度异常、中度异常和重度异常；头颅MRI白质评分标准按照国际脑白质评分标准进行评分：5~6分为无异常，7~9分为轻度异常，10~12分为中度异常，13~15分为重度异常^［14］。所有MRI图像由2名经验丰富的影像学医师（分别具有≥5年新生儿头颅MRI诊断经验）采用双盲法独立判读，意见不一致时由第3名具有10年以上新生儿头颅MRI诊断经验的副主任医师以上级别的资深专家仲裁。VEEG结果由2名新生儿脑电图专科医师（均取得国家抗癫痫协会脑电图资格证）进行评估，确保结果判读的一致性。

1.3　统计学分析

采用SPSS 27.0统计软件进行数据分析。计量资料以中位数（四分位数间距）法表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例数和百分比（%）描述，组间比较采用{\chi }^{\mathrm{2}}检验或Fisher确切概率法。将组间比较有统计学意义（P<0.05）的变量纳入多因素logistic回归模型，以确定独立危险因素。所有统计检验均为双侧，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　一般情况

根据纳入及排除标准，2021年1月—2023年12月期间共收集NEC早产儿249例，其中WMD组72例（28.9%），非损伤组177例（71.1%）。男性137例，女性112例，中位出生体重1 770（1 475，2 125）g，中位出生胎龄32⁺²（30⁺⁴，34）周。Bell分期：Ⅱ期225例（90.4%），Ⅲ期24例（9.6%）。外科治疗75例（30.1%），其中47.2%（34/72）的WMD患儿接受外科治疗，显著高于非损伤组的23.2%（41/177）（P=0.019）。

2.2　NEC早产儿一般临床特征与WMD

本研究显示WMD组与非损伤组间患儿胎龄、出生体重、性别比例、生产方式、Apgar评分（1 min、5 min）、产前激素使用、孕母年龄、NEC类型等方面的差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3　不同因素与WMD

血培养、尿培养、痰培养3者任一培养阳性的患儿共127例，其中革兰氏阳性菌培养阳性46例，革兰氏阴性菌培养阳性81例。两组患儿在血、尿或痰培养阳性、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌感染方面、NEC禁食时间、静脉营养时间、CRP、血小板偏低、外科治疗、住院时间、机械通气时间、听力筛查、使用血管活性药物比例及VEEG中重度异常方面的差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4　NEC早产儿WMD影响因素的logistic回归分析

将表2中差异有统计学意义（P<0.05）的指标纳入多因素logistic回归分析，结果显示外科治疗、住院时间、VEEG中重度异常为WMD的危险因素。见表3。

3 讨论

目前关于NEC与神经发育障碍的关系已有大量研究和系统综述。研究表明，NEC与神经发育障碍之间存在着显著的相关性。研究发现，在36周校正胎龄时，Ⅱ或Ⅲ期NEC患儿比同胎龄儿发生神经发育障碍的风险明显更高^［16-17］。Hintz等^［18］研究发现，与正常对照组相比，患有NEC的极低出生体重儿的中位精神发育指数和精神运动发育指数得分均显著降低。在患有NEC的极低出生体重儿幸存者中，NEC幸存者在12月龄和20月龄时的神经发育明显延迟^［19］。本研究对NEC早产儿并发WMD的危险因素进行分析，结果发现，NEC早产儿的外科治疗、住院时间、VEEG中重度异常是NEC早产儿WMD的独立危险因素。

首先，本研究发现外科手术治疗是NEC早产儿WMD的独立危险因素（OR=1.822；95%CI：1.199~2.777）。目前多项研究及系统综述均表明，手术治疗的NEC患儿比非手术患儿更容易出现WMD，其神经发育结局比非手术患儿更差，表现为认知/运动延迟、脑损伤、脑性瘫痪等^［20-22］。手术治疗NEC患儿比非手术患儿更易发生WMD，这可能与手术创伤引发的全身炎症反应、术后并发症导致的脑灌注不足和氧化应激、长期肠外营养引起的营养障碍、腹腔引流管等手术技术因素延长炎症状态，以及早产儿脑发育不成熟等因素有关^［20］。因此，临床上要优化手术方式、控制炎症反应并加强术后神经功能监测以改善预后。

其次，住院时间也是危险因素，新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit, NICU）是一个高压环境，早产儿的脑发育可能因强光、噪声、护理操作和重复性疼痛刺激而受损。现有证据表明，NICU住院时间的延长可能与WMD程度及感官调节障碍的加重存在剂量-反应关系，这种关联可能源于NICU环境压力对早产儿脑发育中白质的累积性损伤效应^［23］。本研究显示，发生WMD的NEC患儿的中位住院时间显著长于非损伤组（60 d vs 31 d，P<0.05），这一发现与Soraisham等^［23］和Salhab等^［24］研究结果一致。进一步分析显示，住院时间延长，WMD风险增加（OR=1.041，95%CI：1.004~1.080）。此外，重症NEC会延长住院时间，有研究显示，住院时间延长可能导致社会心理剥夺，从而加重神经发育障碍^［24］。

最后，本研究发现VEEG中重度异常是NEC早产儿WMD的独立危险因素（95%CI：3.349~14.855）。VEEG作为早产儿和危重症患儿脑功能评估的重要工具，在脑部疾病诊断和神经预后预测中具有重要价值。既往研究表明，早产儿早期VEEG特征与远期神经发育结局存在显著关联：Hayashi-Kurahashi等^［25］发现，出生后1周内VEEG背景活动重度异常可预测纠正胎龄12~18个月的不良神经发育结局；针对胎龄<32周的早产儿的研究进一步证实，出现短暂中度或重度EEG异常是神经发育障碍的独立预测因子^［26］。特别值得注意的是，Pavlidis等^［27］研究指出，VEEG特定异常模式（如正极性Rolandic棘波、机械性刷状波、背景活动紊乱及显著不对称性）与WMD存在显著相关性。

目前，临床研究MRI多用于新生儿脑病的神经预后评估，然而单个检查结果对新生儿神经预后评估的灵敏度和特异度有限。MRI显示脑损伤严重程度与VEEG背景活动的异常程度密切相关。研究发现，MRI所示WMD与VEEG异常密切相关，尤其是严重的MRI异常（如基底节区或白质广泛病变）总是伴随EEG背景异常，而正常或轻度异常的MRI通常对应正常的VEEG背景。MRI联合VEEG能更好地预测早产儿的神经发育结局^［28］。

本研究的不足之处在于：（1）本研究为单中心病例对照研究，可能存在信息偏倚和选择偏倚，且无法完全控制混杂因素；（2）手术类型可能对脑损伤程度有不同影响，但本研究未进一步分层分析；（3）样本量存在不足；（4）未收集孕母妊娠期疾病（如妊娠期高血压、糖尿病等）数据，可能遗漏潜在的混杂因素；（5）研究缺乏远期神经发育随访数据。未来需要通过多中心、大样本的前瞻性研究，结合长期随访数据，进一步验证。

综上，外科治疗、住院时间延长和VEEG异常是NEC早产儿WMD的独立危险因素。临床需针对高危患儿加强神经监测，早期干预，以改善NEC高危早产儿的神经发育结局。

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