尚未接种疫苗的小婴儿是百日咳重症及死亡的主要群体
［1］。为了预防婴儿百日咳重症和死亡，很多发达国家推广孕期接种、“茧”策略和全生命周期免疫接种等免疫预防措施
［1］。实施这些措施需要研发抗原成分减量的成人型疫苗，目前国内还没有相应产品上市。而且，我国要推广实施上述免疫策略还面临诸多挑战。因此，未来相当一段时间内，早期抗菌治疗仍会是国内防控婴儿百日咳重症和死亡的关键措施之一。早期用药必然要求早期诊断。但是，关于百日咳诊断时“早期”的判断，既往文献缺乏统一的明确病程界定，且很多文献报告的“早期诊断”实为患者就诊时的“尽早”或“尽快”诊断，并不一定属于病程的早期阶段。缺乏明确时间界定，相关研究之间必然缺乏可比性，也很少深入探讨和研究实现早期诊断的策略。因此，本文基于当前对百日咳自然病程和有限的临床研究，探讨百日咳早期诊断的时间标准及促进策略，供同道商榷，以期引起临床重视，推动相关研究，促进百日咳早期诊断、药物治疗和预防的规范化，提高临床干预效果，尽可能避免婴儿百日咳重症和死亡。
1 百日咳早期诊断的时间标准
学界公认，早期开始抗菌治疗是防止百日咳病情进展的有效措施。对此，文献中主要有以下几种描述。在“潜伏期或早期卡他阶段”给予大环内酯类抗菌药物可预防或减轻临床百日咳，在痉咳期给予抗菌药物不会改变临床病程，但可以从鼻咽部消除细菌，从而减少传播
［1］。美国儿科学会指出，在患儿“阵发性咳嗽表现明确后”进行抗菌药物治疗不会显著改变疾病进程，但可有效阻断病原体传播
［2］。《中国儿童百日咳诊断及治疗建议》指出，抗菌治疗效果与用药早晚有关，“卡他期”应用抗菌药物可以减轻甚至不发生痉咳，进入痉咳期后应用，则不能缩短临床过程，但可以缩短排菌期及预防继发感染
［3］。Purcell等
［4］认为，如果在“卡他期或痉咳期早期”给予抗菌药物，可降低疾病严重程度。从上述来看，应在百日咳卡他期，最晚在明确的阵发性咳嗽出现前开始用药才能起到阻止病情进展的作用。众所周知，百日咳感染后通常经7~10 d的潜伏期，然后出现初期症状，与轻微上呼吸道感染难以区分（卡他期），咳嗽一般1~2周内进展为阵发性咳嗽
［5］。因此按病程分期的方式确定是否为“早期”有相当大的不确定性：一方面，卡他期存在个体差异，时间范围很宽；另一方面，婴儿，尤其是小婴儿百日咳常不典型，缺乏阶段性表现，整个病程都可能不出现阵发性咳嗽等典型表现，难以分期。因此，按分期描述进行早期诊断的判断容易受研究者主观经验的影响，研究之间不可避免存在明显的异质性。
已有以百日咳病程的具体时长来评估抗菌治疗效果的临床研究报告。Steketee等
［6］报告，出现上呼吸道感染症状或咳嗽1周内给予红霉素可阻止部分患者进展为下呼吸道感染；对于有咳嗽表现的患者，病程7 d内开始红霉素治疗，咳嗽持续时间较8~14 d或14 d后才用药的患者短（19.6 d vs 27.6 d或30.9 d），出现阵发性咳嗽、咳嗽后呕吐、呼吸困难、睡眠中断等严重咳嗽表现的比例也较低（35% vs 82%或59%）。Farizo等
［7］研究表明，不论是报告病例还是培养确诊患者（全年龄段），咳嗽出现前14 d至咳嗽后7 d接受红霉素治疗组发生持续28 d咳嗽的比例低于咳嗽后8~14 d接受红霉素治疗组和>14 d接受红霉素治疗组。在报告病例中，3组发生持续28 d咳嗽的比例分别为47.1%、68.1%和87.6%；在培养确诊患者中，3组比例分别为47.4%、72.2%和87.9%。及早接受红霉素治疗可以起到缩短咳嗽病程的作用。最近，Tozzi等
［8］采用回顾性队列分析方法，评估了148例实验室确诊百日咳婴儿早期（咳嗽7 d内）与延迟（咳嗽8 d后）使用克拉霉素或阿奇霉素的疗效差异，结果显示早期治疗组中位咳嗽持续时间显著缩短（14 d vs 24 d），且早期治疗组呼吸暂停发生率显著降低（62.6% vs 84.6%），证实早期抗菌药物干预可显著改善临床症状，尤其是尚未到疫苗接种年龄的婴儿（占40%）。因此，该研究的作者主张在疑诊百日咳进行病原学检查时应同步启动抗菌药物治疗，而无需等待实验室检测结果。根据以上研究，结合百日咳卡他期病程，可将患者发病（出现上呼吸道感染症状或咳嗽）7 d内确定为诊治早期。这个时程界定明确，客观性强，且已有一些证据显示在此时程内有效抗菌治疗具有阻止病情进展和缩短咳嗽病程的明显作用。但这些证据主要基于单中心或回顾性数据，因此亟需通过设计严谨的多中心前瞻性研究，在更广泛地域和异质群体中验证。
值得关注的是，我国儿科临床中百日咳鲍特菌分离株
ptxP1、
ptxP3基因型的检出占比，及其与患儿病情严重程度关联性的研究结果出现趋势逆转，该现象或与临床早期经验性使用大环内酯类抗菌药物的干预策略密切相关。2020年以前的近10年期间，
ptxP1型菌株普遍对大环内酯类耐药，而
ptxP3型几乎都敏感，分离株中以
ptxP1型为主。该时期的临床数据对比显示，感染
ptxP1型菌株的患儿发生发绀及合并其他病原体感染的概率、住院率和接受替代抗菌药物治疗的频率较
ptxP3型更高
［9-10］。这与
ptxP3型毒力明显比
ptxP1型更强的基础研究和国外临床调查结果
［11-12］相悖。2017年国内第一次分离到
ptxP3型耐药株
［9］。新型冠状病毒感染疫情后，
ptxP3型耐药株在临床分离中越来越常见，占比快速升高，且
ptxP3型耐药株引起的婴儿百日咳症状比
ptxP1型耐药株更为明显，出现重症的可能性更高
［13］。这很可能是两种型别的菌株都获得耐药性以后，经验性的早期用药不再发挥作用，临床比较显示出与基础研究和国外临床调查一致的结果
［11-12］。
需要注意的是，本文讨论的早期诊断是以阻止百日咳患者病情进展为目的，与以预防家庭或托幼机构等环境中续发病例等为目的的早期诊断可能有所不同。以预防续发病例为主要目的的早期诊断，可能晚至首发病例发病后的2~3周
［6，14］。
2 百日咳早期诊断的策略
在起病7 d内诊断百日咳的困难显而易见。病程早期的患者临床表现轻微，就诊意愿低；即使就诊，由于患者缺乏特征性表现，也很难发现警示性线索；即使考虑到诊断或排除百日咳，也很难从临床表现找到依据，需要实验室检测，而全国范围内这些检测手段的可及性普遍较低。但毋庸置疑的是，可以在实验室检测等辅助下实现百日咳的早期诊断，促进早期治疗，预防病情进展。
2.1 加强公众教育，提高婴儿等重点患者群体的早期就诊率
提高可疑患者的早期就诊率是常规工作中实现早期诊断的必要条件。在公众健康教育时，应普及百日咳危害和早期表现不明显及就诊重要性方面的知识，促进可疑患者就诊，尤其是婴儿患者或密切接触婴儿的可能患者更应当尽早就诊。从已有病例的报告情况看，婴儿病例就诊时病程可能比较短，为早期诊断提供了机会。詹媛丽等
［15］报告的婴儿病例入院时的平均病程为7 d（范围：5.75~10.00 d）。但在刘芙蓉等
［16］报告的143例婴儿百日咳病例中，113例入院前病程超过了1周。随着患者年龄增长，百日咳就诊时病程更长，如天津0岁~、1岁~、7岁~和15岁~组百日咳患者就诊时的平均病程分别为11、14、25、29 d
［17］。
2.2 临床应重视咳嗽患者接触史
百日咳重症和死亡的主要群体是婴儿，因此，对婴儿呼吸道感染就诊患者，尤其是尚未接种过疫苗的小婴儿，临床医生应当对百日咳感染长期保持警惕，不要受制于疫情信息。除了解患儿自身的表现之外，还需要重视其密切接触者中有无咳嗽患者，以及该患者有无百日咳的临床特征。百日咳是传染性很强的呼吸道传染病，确立密切接触者也是明确患儿确诊的重要措施。应认识到，婴儿患者不只是感染者，也是重要的传染源
［18-19］。如果不能隔离治疗，患儿及其密切接触者的同期治疗对于患儿的康复和彻底阻断传播链具有重要意义。
2.3 促进百日咳早期表现特点的认识和研究
可能是百日咳痉咳期的特征性表现太过突出，长期以来，临床极少关注早期表现的特点，更缺少系统研究。全球百日咳计划（Global Pertussis Initiative）基于专家经验提出了百日咳临床表现的基本特征，概括为无热（或低热）、非脓性卡他症状和咳嗽“三联征”
［20］，并提示不同年龄段感染百日咳和感染的不同病程阶段都具有“三联征”。部分发达国家和地区已开始主张具有“三联征”的婴儿应当考虑百日咳的可能
［21］。在卡他期，典型百日咳患者的咳嗽还具有渐进性加重的特征：由散在发生逐渐发展为集中发作，由轻微咳嗽进展为剧烈阵咳。我国刘克勤
［22］报告百日咳病例从出现咳嗽到阵发性痉咳的时间多为5~7 d，咳嗽多从单声咳演变为阵发性咳嗽，再进展为阵发性痉咳，在这个过程中咳嗽总是昼轻夜重，影响睡眠。此外，从文献报告的病例就诊时间和临床特征性表现来看，部分百日咳病例发病7 d内就可能进入痉咳期
［13，23-24］。
全球百日咳计划还发出了开展临床研究验证“三联征”等对百日咳诊断价值的倡议
［20］，但遗憾的是，后期尚未见相关研究发表。除了上述提及的一些百日咳早期临床表现的特点，还有一些可疑特征也需要评估或进行更细致的分析。如非脓性卡他持续几天具有更好的提示百日咳的意义？咳嗽加重过程中，肺部体征或影像学无明显进展是否与其他感染不同？随着咳嗽加重，卡他等其他症状是否相应加重？咳嗽时卡他表现才出现或明显？小婴儿咳嗽加重过程与通常描述的年长儿一样吗？小婴儿呛奶或吐奶是否有明显变化？小婴儿早期也有昼轻夜重的表现吗？等等。感染病学领域目前过于侧重病原学等实验室诊断，对患者病史和症状体征的临床指导价值关注不足，相关研究十分有限。
2.4 注意血常规的异常表现
尚未接种过疫苗或未感染过百日咳的婴儿，常在早期就出现白细胞总数和淋巴细胞计数及比例明显增高。对于具有“三联征”的就诊患儿，如果出现上述血常规异常变化，尤其是变化显著者，应高度警惕百日咳的可能。而且，血常规异常是我国百日咳临床病例的诊断依据之一
［25］。外周血镜检报告发现裂隙淋巴细胞也可视作百日咳的疑诊线索
［26］，尽管其并不具有百日咳诊断特异性。
有血常规变化的婴儿百日咳病例，有必要考虑动态观察血常规的变化。Cherry
［27］报告了发生死亡或肺动脉高压的重症婴儿百日咳病例，其白细胞计数峰值的平均值和中位数明显高于病情较轻的病例组，且其出现时间更早，较重组平均在5.1 d出现，而较轻组平均在22.2 d才出现峰值。该研究提出，白细胞计数快速增高比其绝对数高具有更高的预测不良结局的价值。
2.5 病原学检测是百日咳早期诊断和排除诊断的可靠方法
百日咳从潜伏期开始至发病后6周内均有传染性，尤以潜伏期末至发病后2~3周内传染性最强
［28］。因此，百日咳早期诊断时，优先考虑病原学检测方法。细菌分离培养具有几乎100%的特异度，但灵敏度受病程、患者用药、采样、实验室条件等因素的影响很大，因此诊断可靠，但用以排除百日咳则不可靠。核酸检测灵敏度和特异度都很高，可用于诊断和排除诊断。
有些发达地区已推荐对“三联征”婴儿常规进行核酸检测和白细胞计数检测，如果白细胞计数超过10×10
9/L，且50%以上为淋巴细胞，则应在24 h后重复检测。若白细胞计数为15×10
9/L，且50%以上为淋巴细胞，则怀疑百日咳
［21］。如果呼吸道感染的多病原检测包含百日咳病原，将有助于百日咳的早期诊断，尤其在散发年份。同时，多病原检测有助于发现百日咳混合感染的问题。已有研究表明，婴儿百日咳患者多见混合感染
［29］。
2.6 加强主动监测和筛查，辅助早期诊断
医院临床和疾控部门应加强协作，从公共卫生需求出发部署百日咳主动监测和筛查工作，促进百日咳早期诊断，且有利于及时预警，以及早发现和早控制疫情。主动监测和筛查要基于百日咳流行期与散发期重点发病群体、就诊行为等特点进行部署，从患者就诊习惯、医院和疾控单位条件等因素选择合适的哨点，部署检测人员和技术平台。近年来，多项基于医院的主动性百日咳监测项目研究显示，发病率比常规报告水平高得多
［30-31］。国内Wu等
［32］对临床咳嗽患儿开展主动性的筛查，在急性咳嗽、迁延性咳嗽和慢性咳嗽患儿中都确诊了百日咳病例。在这些报告中，必然有更多病例在病程早期得以诊断，但这些报告中对早期诊断及早期干预的效果没有进行分析。
2.7 接种策略与早期诊断之间的协同作用
我国自2025年1月1日起在全国范围内实施新的百日咳疫苗免疫接种程序，将原方案中的3、4、5和18月龄时各接种1剂百白破疫苗（DTaP），并在6岁时接种1剂白喉-破伤风联合疫苗，调整为在2、4、6、18月龄及6岁时各接种1剂DTaP。首剂接种提前到2月龄尤其有助于减少部分小婴儿百日咳重症和死亡。但是，接种过疫苗的患者临床表现不典型，也必然会影响早期识别和诊断
［33］。因此，在免疫策略调整的背景下，仍需要加强百日咳早期诊断的临床研究，使两者在预防百日咳重症和死亡方面发挥协同作用。
3 小结
综上所述，早期有效的抗菌治疗可阻止百日咳病情进展，降低重症及死亡风险，是我国当前避免和减少婴儿百日咳重症及死亡的关键措施之一。用药决策必然要求早期警惕和诊断百日咳。本文提出目前暂以病程7 d内作为“早期”诊断的时间标准。为了实现百日咳早期诊断，应积极采取行动，提升公众对百日咳的警惕性以促进早期就诊；提升临床认识促进早期疑诊及检测；重视密切接触者咳嗽史；识别“三联征”等早期临床特征；注意白细胞和/或淋巴细胞显著增高等血常规异常变化；优先使用病原学方法诊断或排除诊断；管理部门应组织构建医院与疾病预防控制机构协同的主动监测、筛查等机制。通过上述措施，最终实现从公众，到接诊医生，再到公共卫生相关部门的三方面合围，共同促进百日咳的早期诊断和治疗，以落实“防感染、降重症、减死亡”的防控要求
［28］。未来应围绕这一“早期”诊断的时间标准，从多个角度开展临床研究，深入探究不同病程，尤其早期阶段的临床表现和演变特点、实验室检测指标的时序性变化特征，以及抗菌药物治疗的效果，以科学验证该标准的合理性。同时，需要借鉴他国先进经验及优化疫苗接种程序等综合防控策略，构建从预防到治疗的全链条百日咳防控体系。
国家重点研发计划“病原学与防疫技术体系研究”重点专项(2025YFC2311903)
北京市卫生健康委员会改革与发展项目(EYGF‑WSW‑04)
京公网安备11010202008535号
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