运动诱发性高胰岛素血症的遗传机制和诊疗综述

Exercise-induced hyperinsulinism: genetic basis and clinical management

摘要

运动诱发性高胰岛素血症，也称为单羧酸转运体1型高胰岛素血症，是一种罕见的先天性高胰岛素血症亚型，由编码单羧酸转运体1的SLC16A1基因功能获得性变异所致。目前文献报道的病例不足20例。该文对运动诱发性高胰岛素血症的遗传发病机制、当前诊断和治疗进行系统综述，以提高临床医生对该病的认识。

Abstract

Exercise-induced hyperinsulinism, also known as monocarboxylate transporter 1 hyperinsulinemia, is a rare subtype of congenital hyperinsulinism caused by gain-of-function variants in the SLC16A1 gene, which encodes monocarboxylate transporter 1. Fewer than 20 cases have been reported in the literature. In this review, the genetic pathogenesis, current diagnosis, and treatment of exercise-induced hyperinsulinism are systematically reviewed to improve clinicians' understanding of the disease.

Graphical abstract

关键词

运动诱发性高胰岛素血症 / 低血糖 / 单羧酸转运体1 / 二氮嗪

Key words

Exercise-induced hyperinsulinism / Hypoglycemia / Monocarboxylate transporter 1 / Diazoxide

先天性高胰岛素血症（congenital hyperinsulinism, CHI）是一种由胰腺β细胞胰岛素分泌失调引起的遗传性疾病，以顽固性低血糖为主要特征，具有显著的临床、遗传及形态学异质性^［1-2］。其全球发病率为1/50 000~1/28 000，在近亲婚配高发区可达1/2 500^［3-4］，且该病与癫痫、发育迟缓和永久性脑损伤风险相关^［5-6］。作为婴幼儿期顽固性低血糖的首要病因^［7］，CHI早期表现常不典型，治疗选择有限。临床管理中需对患者长期监测血糖并提供复杂营养支持，因此临床管理极具挑战^［8-10］。

目前已发现30余种基因与单纯型或综合征型CHI相关，但仍有约50%病例病因不明确^［1，11］。其中16个关键基因（ABCC8、KCNJ11、GLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、UCP2、HNF4A、HNF1A、HK1、KCNQ1、CACNA1D、FOXA2、EIF2S3、PGM1和PMM2）的致病性变异明确可通过干扰胰腺β细胞胰岛素分泌调控通路引发单纯型CHI^［1，12］。三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）敏感性钾通道型是CHI最常见的亚型（占40%~50%）^［13-14］，其次是谷氨酸脱氢酶型（占5%~13%）^［15］，其余亚型较为罕见。

运动诱发性高胰岛素血症（exercise-induced hyperinsulinism, EI-HI）是其中一种机制独特的罕见亚型，由SLC16A1基因功能获得性变异所致。该变异导致单羧酸转运体1（monocarboxylate transporter type 1, MCT1）蛋白在β细胞异位表达，使得运动时β细胞对乳酸/丙酮酸摄取增加，从而异常触发胰岛素分泌及低血糖^［16-17］。EI-HI的突出特征为低血糖发作与体力活动明确相关，这不仅为β细胞调控机制研究提供了独特模型，也区别于其他代谢物介导的CHI类型。截至2025年7月，全球仅报道16例（12例来自芬兰家系，4例散发）。基于其独特病理机制与罕见性对EI-HI的精准诊断与运动管理具有重要的临床与研究意义。本文旨在探讨EI-HI的基因型-表型关联，系统阐述其分子机制与管理策略，以促进对该病的诊疗认识。

1 EI-HI研究历程

1992年，Burman等^［18］首次报道兄妹运动后晕厥与高胰岛素血症性低血糖的关联。2001年，Meissner等^［19］通过标准运动试验在2例患者中确认了运动诱发的高胰岛素血症性低血糖，首次提出EI-HI的概念，但未阐明其遗传基础。2007年，Otonkoski等^［16］在2个芬兰家系（12例）及1例散发病例中鉴定出2种SLC16A1基因启动子变异（c.+163G>A及c.-24_-23ins［25］），并揭示上述变异通过促使MCT1蛋白在β细胞异位表达，导致运动时胰岛素异常分泌的核心机制。2012年，Pullen等^［20］利用转基因小鼠模型证实，MCT1蛋白过表达导致丙酮酸大量内流和ATP升高，从而触发胰岛素释放。

2017年后陆续报道新发变异，Tosur等^［21］首次报道1例SLC16A1基因编码区c.556C>G（p.L186V）变异的CHI患儿，表现为新生儿期起病，并对二氮嗪治疗有效。2018年徐子迪等^［22］报道1例SLC16A1基因第5外显子杂合变异c.1486C>T（p.496E>K），临床表型与既往报道^{［16，23］}一致。2025年，Frampton等^［17］在1例以抽搐起病的41岁男性患者中发现SLC16A1基因5'UTR缺失变异c.-383_-290del，进一步扩展了该病的基因变异谱。

2 SLC16A1基因和MCT1蛋白

SLC16A1基因定位于染色体1p13.2-1p12（长度约44 kb），包含5个外显子和4个内含子，其首个内含子（26 kb）定位于5'UTR区域，占转录单元的60%。该基因1.5 kb的上游侧翼区缺乏典型TATA盒，但富集潜在转录调控元件。SLC16A1基因在心脏、结肠等23种组织中广泛表达，而在胰岛β细胞通常表达沉默。其编码产物MCT1蛋白为质子偶联转运体，介导乳酸、丙酮酸及酮体等单羧酸底物的跨膜运输^［24-25］。MCT1蛋白具备12个跨膜结构域（transmembrane domain, TMD），N/C末端均位于胞内，TMD6与TMD7间形成一大胞质环，TMD1/TMD5含保守序列，TMD8中精氨酸残基对转运活性至关重要^［26］。该蛋白通过维持细胞内pH稳态与能量代谢参与多种病理过程^［25］：（1）在多种肿瘤（如乳腺癌、骨肉瘤等）中，与MCT4蛋白协同过表达，通过增强有氧糖酵解促进肿瘤生长，是抗癌药物（如AZD3965）的潜在靶点^［27-28］；（2）杂合敲除小鼠可抵抗饮食诱导性肥胖^［29］，其功能缺失还与肝脂肪变性和儿童复发性酮症酸中毒相关^{［26，30］}；（3）还可能参与炎症性肠病、神经系统疾病及EI-HI等病理过程^{［26， 31］}。

3 SLC16A1基因的变异谱

截至2025年7月20日，人类基因突变数据库（www.hgmd.cf.ac.uk）共收录SLC16A1基因致病变异24种。该基因变异主要导致3种临床表型：红细胞乳酸转运缺陷（OMIM 245340）、单羧酸转运蛋白1缺乏症（OMIM 616095）及家族性高胰岛素性低血糖症7型（OMIM 610021）。研究还提示SLC16A1基因功能异常可能与孤独症谱系障碍存在关联^［32］。在EI-HI方面，迄今共报道6个家系16例患者，遗传模式均为常染色体显性遗传^{［16-17，19，21-22］}。至少报道了5种变异类型，包括启动子区变异（如c.+163G>A、c.-24_-23ins［25］）、编码区错义突变［如c.556C>G（p.L186V）、c.1486C>T（p.E496K）］及5'UTR缺失（c.-383_-290del）^{［17，21-22］}。其中，c.+163G>A和c.-24_-23ins［25］已通过患者原代成纤维细胞及小鼠模型证实可导致SLC16A1基因转录本显著上调，可能增强MCT1蛋白功能^［16］。其余变异致病性尚需进一步功能验证。

4 EI-HI的遗传发病机制

SLC16A1基因编码产物属于溶质载体16家族成员，该编码产物的正常功能是在表达MCT1蛋白的组织（如肌肉、心脏、红细胞、血脑屏障内皮细胞等）中，介导乳酸、丙酮酸等单羧酸盐的跨膜转运。EI-HI的核心遗传发病机制是SLC16A1基因功能获得性变异破坏其β细胞表观沉默，导致MCT1蛋白异位表达，使得β细胞摄取循环中的乳酸/丙酮酸，绕过葡萄糖代谢的限速步骤（葡萄糖激酶），直接进入三羧酸循环，显著提升ATP/二磷酸腺苷比值进而关闭ATP敏感性钾通道，引发细胞膜去极化、钙离子内流，最终驱动胰岛素囊泡胞吐。该过程不依赖血糖水平，当运动、禁食致血乳酸或丙酮酸水平升高时，即可触发胰岛素不适当分泌，引发低血糖^［33］（图1）。

5 EI-HI的临床特征

EI-HI的核心特征为剧烈运动后30~45 min、长时间禁食或感染期间诱发低血糖，与乳酸水平升高密切相关^［16］。患者出生体重不一，可为巨大儿或正常体重儿。目前已报道的16例患者临床资料显示，起病年龄具有显著异质性，涵盖婴儿期（3/16，19%）、儿童期（8/16，50%）及成年期（5/16，31%）。临床表现轻重不一，可从无症状（2/16，12%）、典型运动相关低血糖症状（9/16， 56%）至伴意识障碍、惊厥或昏迷的严重低血糖（5/16，31%）^［34-36］。

基因型-表型关联分析提示，变异类型与起病年龄、严重程度相关。绝大多数变异为启动子区变异（14/16，88%），此类患者多于婴儿期或儿童期起病（10/14，71%），临床表现以中轻度为主，惊厥发生率较低（3/14，21%）。相比之下，编码区错义突变［如c.556C>G（p.L186V）及c.1486C>T（p.E496K）］虽罕见（2/16，12%），但起病可能更早（新生儿期或儿童期），均以严重惊厥起病，提示其可能导致更显著的功能改变和临床表型。为便于临床识别与分层管理，本文根据不同年龄段特征对EI-HI的临床表型进行了归纳总结（表1）。

6 EI-HI的诊断

6.1　CHI的诊断

CHI的诊断需结合临床表现、生化及影像学检查结果，并联合遗传检测综合判断。目前该病的实验室诊断标准尚未完全统一，争议主要集中于胰岛素不适当分泌及β-羟基丁酸、游离脂肪酸降低的切点值设定^［37］。中国专家建议无需设定胰岛素诊断切点值，即使低血糖未达到国际共识^［37］明确的阈值，仍需警惕高胰岛素血症性低血糖的可能^［36］，具体诊断标准见表2。鉴于CHI基因型与组织学及表型显著相关，遗传检测在EI-HI的诊断中不可或缺^［38］，具体策略可参照《儿童先天性高胰岛素血症遗传检测和咨询专家共识（2023）》^［39］。

6.2　运动与丙酮酸激发试验

运动与丙酮酸激发试验是诊断EI-HI的重要功能学方法。Otonkoski等^［34］采用的方案为患者进行10 min中等强度自行车运动，于运动前、中、后多个时间点（-10~60 min）采集血液，监测葡萄糖、胰岛素、乳酸及丙酮酸水平。12例患者均在运动后发生低血糖，伴胰岛素水平升高至基线3倍。丙酮酸试验于空腹状态下进行，静脉推注丙酮酸钠（13.9 mmol/1.73 m²），于注射前及注射后1、3、5、10、30 min采血，健康对照无胰岛素分泌反应，而EI-HI患者呈现胰岛素急剧升高^{［34，40-41］}，适用于无法完成运动试验的低龄患儿。上述功能试验的核心诊断依据包括运动后延迟性低血糖（典型者于30~45 min出现）、胰岛素异常分泌、血乳酸升高，以及丙酮酸直接刺激下的高胰岛素反应，这些均为EI-HI的确诊提供关键客观证据。

7 EI-HI的治疗

7.1　生活方式干预

鉴于运动和禁食是主要诱因，EI-HI患者应避免剧烈运动，运动前后需监测血糖并补充缓释型碳水化合物。推荐采用高能量配方、葡萄糖聚合物或强化母乳的少量多餐喂养方案，有助于减少低血糖发作。生玉米淀粉可作为缓释型碳水化合物辅助维持血糖稳定，但不适用于6月龄以下婴儿^［42］。研究表明，多不饱和脂肪酸可能通过降低血糖变异度发挥辅助治疗作用，或有助于减少药物剂量及其相关不良反应^［43］。

7.2　急性期治疗

EI-HI急性低血糖发作的处理原则与其他类型CHI一致。核心措施是快速静脉输注葡萄糖以迅速纠正低血糖。文献报道EI-HI患者所需葡萄糖输注速率最高可达12 mg/（kg·min）^［21］。然而1例患儿在肠道手术后并发餐后倾倒综合征，即使在持续高剂量葡萄糖输注下仍反复发生餐后低血糖，提示复杂病例需个体化综合管理^［21］。

7.3　慢性期治疗

二氮嗪作为ATP敏感性钾通道开放剂，是美国食品药品监督管理局批准用于CHI的一线药物。推荐起始剂量为5 mg/（kg·d），分3次口服，根据血糖监测结果逐步调整，最大剂量可增至15~20 mg/（kg·d）^［36］。婴幼儿常需个体化给药，如Tosur等^［21］报道1例新生儿因倾倒综合征需采用20 mg/（kg·d）分3次给药，并联合持续管饲才能维持血糖稳定。

在已报道的EI-HI病例中，多数患者对二氮嗪治疗呈部分缓解，但常无法完全预防运动诱发的低血糖发作。Otonkoski等^［34］报道的2个家系的先证者在用药后症状获得部分改善，另3例患者治疗后仍存在运动相关低血糖症状。二氮嗪的长期或大剂量使用需警惕水钠潴留、高尿酸血症、多毛症及中性粒细胞减少、新生儿坏死性小肠结肠炎等不良反应^［44-46］。建议用药期间定期监测全血细胞计数、电解质、肝肾功能及尿酸水平（初始1周，之后每1~3个月）^［36］。目前EI-HI患者中尚无严重不良反应的详细报道，但仍需规范监测。

对于二氮嗪治疗效果不佳的病例，有研究显示奥曲肽皮下注射可作为辅助治疗，1例41岁男性患者联用奥曲肽后有效抑制了运动诱发的高胰岛素血症，且呈剂量依赖性效应^［17］。迄今尚无胰高血糖素持续输注、研究型药物（如达格列净、西罗莫司等）或手术治疗EI-HI的报道。

8 EI-HI的预后和未来展望

EI-HI患者多数对二氮嗪治疗反应良好，早期干预有助于预防神经损伤，总体预后较好，但长期结局存在异质性，与基因型及治疗时机密切相关。SLC16A1基因启动子区变异（如c.+163G>A）多引起轻中度表型，患者对二氮嗪治疗敏感，神经发育结局通常良好；而编码区错义突变（如p.L186V、p.E496K）常导致重型表型，起病早、低血糖程度重，神经损伤风险较高。部分患者经二氮嗪治疗可达部分缓解，但仍有运动诱发低血糖或偶发抽搐，需长期坚持血糖监测与生活方式管理。作为CHI的罕见亚型，EI-HI目前临床资料有限，未来仍需扩大病例积累，深入探索其基因型-表型关联、胰腺病理机制、神经损伤模式及个体化治疗策略。

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