6 例儿童鼻咽癌临床分析并文献复习

Nasopharyngeal carcinoma in children: clinical analysis of 6 cases and literature review

摘要

目的 分析儿童鼻咽癌的临床特征、影像学表现、病理学特点、治疗手段及预后情况。 方法 回顾性分析北京同仁医院儿科2021年3月—2025年2月收治的6例儿童（<18岁）鼻咽癌患儿的临床资料，并随访预后。 结果 6例患儿均为男性，发病年龄11~15岁，中位年龄12.5岁，从发病到确诊时间间隔1~6个月。临床症状以颈部肿块（4例，67%）和头痛（3例，50%）为主，部分伴随鼻塞流涕、鼻出血或张口受限等。其中TNM分期为Ⅲ期4例，Ⅳa期2例。6例患儿病理类型均为非角化性未分化型鼻咽癌，治疗方法包括放疗、化疗、手术、靶向治疗、免疫治疗。随访至2025年7月1日，经过综合治疗后5例（83%）获得完全缓解，1例（17%）出现复发、进展后死亡。 结论 儿童鼻咽癌以放化疗联合为基础的综合治疗为主要治疗手段，整体预后良好，需长期随访。分子靶向治疗和免疫治疗有望改善晚期鼻咽癌的预后，未来需进一步研究验证。

Abstract

Objective To study the clinical characteristics, imaging findings, pathological features, treatment methods, and prognosis of nasopharyngeal carcinoma in children. Methods The clinical data of 6 children (<18 years) with nasopharyngeal carcinoma admitted to the Department of Pediatrics, Beijing Tongren Hospital from March 2021 to February 2025 were retrospectively reviewed, and outcomes were followed up. Results All 6 patients were male. Age at onset ranged from 11 to 15 years, with a median of 12.5 years. The interval from onset to diagnosis was 1-6 months. The main clinical symptoms were cervical mass (4 cases, 67%) and headache (3 cases, 50%); some patients also had nasal congestion and rhinorrhea, epistaxis, or limited mouth opening. TNM staging was stage III in 4 cases and stage IVa in 2 cases. All patients had non-keratinizing undifferentiated nasopharyngeal carcinoma on pathology. Treatments included radiotherapy, chemotherapy, surgery, targeted therapy, and immunotherapy. By July 1, 2025, after comprehensive treatment, 5 patients (83%) achieved complete remission, and 1 patient (17%) experienced recurrence and progression and died. Conclusions Comprehensive treatment based on combined radiotherapy and chemotherapy is the mainstay for childhood nasopharyngeal carcinoma, overall prognosis is favorable, and long-term follow-up is required. Molecular targeted therapy and immunotherapy are expected to improve the prognosis of advanced nasopharyngeal carcinoma and require further research for validation.

关键词

鼻咽癌 / 临床特征 / 治疗 / 预后 / 儿童

Key words

Nasopharyngeal carcinoma / Clinical feature / Treatment / Prognosis / Child

鼻咽癌是起源于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，发病年龄主要集中在40~60岁，男性发病率约为女性的2~3倍。儿童及青少年鼻咽癌较为罕见，占所有儿童及青少年恶性肿瘤的1％~3％^［1］，其发病原因与地理环境、遗传因素和EB病毒（EB virus, EBV）感染密切相关。现将6例鼻咽癌患儿的临床资料进行回顾性分析，并复习相关文献。

1 资料与方法

1.1　研究对象

回顾性收集北京同仁医院儿科2021年3月—2025年2月收治的6例鼻咽癌患儿（<18岁），收集患儿的性别、年龄、发病时间、确诊时间、临床症状、影像学检查、病理诊断、治疗方法及预后等资料。

1.2　临床诊断及分期

6例患儿均经肿物活检或手术病理、免疫组化确诊及分型。根据患儿临床症状、体征、影像学检查及其他辅助检查，如多普勒超声、骨髓穿刺、腰椎穿刺检查、正电子发射断层显像/计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）检查等进行全身评估。根据国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会鼻咽癌TNM分期（第8版，2017年）^［2］，确定分期及分组。

1.3　治疗

6 例患儿均接受了包含放化疗的综合治疗，其他治疗方法包括手术、靶向治疗、免疫治疗等，治疗方案根据患儿的病情和身体状况个体化制定。手术包括鼻咽肿物取活检术、鼻咽肿物切除术、根治性颈清扫术、改良根治性颈清扫术或择区性颈清扫术。常用化疗方案包括铂类+吉西他滨（GP方案）、紫杉醇类+铂类（TP方案）、5-氟尿嘧啶+铂类（PF方案）、紫杉类+顺铂+5-氟尿嘧啶（TPF方案），其他涉及化疗药物包括长春新碱、多柔比星、多西他赛。6例患儿中5例联合靶向治疗［表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）抗体-尼妥珠单抗］，1例因EGFR阴性，未联用靶向治疗（患儿3）；2例患儿后期因病情进展亦联合免疫治疗，常用药物为程序性死亡受体-1（programmed death-1, PD-1）抗体，如替雷利珠单抗（患儿4病情进展时）或派安普利单抗（患儿5复发后）。见表1。

1.4　疗效评估及随访

每2周期化疗后行全身体格检查、原发病灶增强计算机断层扫描（computed tomography, CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、颈部超声等进行疗效评估。完全缓解（complete response, CR）：所有肿瘤病灶完全消失，大于1个月；部分缓解（partial response, PR）：影像学有残留病灶但无进展；疾病进展（disease progression, PD）：肿瘤较前增大或出现新发病灶、远处转移。自诊断之日至2025年7月1日为随访时间，其中死亡、放弃治疗、失访为随访终点。

2 结果

2.1　临床特征

6例患儿均为男性，发病中位年龄12.5岁（范围：11~15岁）。从发病到确诊的时间间隔为1~6个月不等。临床症状包括颈部肿块4例（4/6，67%）、头痛3例，（3/6，50%）、鼻塞流涕1例（1/6，17%）、鼻出血1例（1/6，17%）、张口受限1例（1/6，17%）等。其中TNM分期为Ⅲ期4例（4/6，66.7%），Ⅳa期2例（2/6，33.3%）。5例病初行外周血EBV-DNA定量，EBV-DNA>4×10² copise/mL为阳性，其中3例阳性（3/5，60%），2例阴性（2/5，40%），EBV阳性患儿经治疗后EBV均转阴。见表1。

2.2　影像学检查

所有患儿均进行了鼻咽部CT、MRI及PET/CT检查。CT显示鼻咽部不规则软组织密度影，增强后明显强化，强化欠均匀。鼻咽癌病灶MRI检查一般呈长T1、长T2信号，即T1WI低信号、T2WI高信号，脂肪抑制T2WI显示更为清晰，增强T1WI提示较明显强化。PET/CT肿瘤显示代谢增高软组织影。

2.3　病理诊断

6例患儿病理类型均为非角化性未分化型鼻咽癌（6/6，100%）。免疫组化结果显示，肿瘤细胞中CK、P63、P40、CK5/6、EGFR等呈不同程度表达，Ki67增殖指数较高（50%~85%），6位患儿EBV原位杂交（EBV noncoding small RNA, EBER）均阳性（6/6，100%）。见表2。

2.4　随访及转归

随访至2025年7月1日，随访时间5~46个月，中位随访时间11.5个月，经综合治疗后5例存活，获得完全缓解（5/6，83%），1例出现局部复发，后出现肝脏、骨转移，最终鼻咽部肿瘤大出血导致窒息死亡（1/6，17%）。在随访中，患儿出现不同程度的放疗相关并发症。见表1。

3 讨论

鼻咽癌在儿童中较为罕见，其发病率因地理区域不同差异很大，低发病区不足1/10万，高发病区可高达40/10万^［3-4］。儿童鼻咽癌的中位诊断年龄为12~15岁，男性相对多见^［5］。本组病例中6例儿童鼻咽癌患儿均为男性，与报道的男性发病率高相符；6例患儿发病年龄11~15岁，中位年龄12.5岁，与文献报道一致^［5］。鼻咽癌起病隐匿，早期症状缺乏特异性，本组6例患儿其临床症状以颈部肿块（4例，67%）和头痛（3例，50%）为主，部分伴随鼻塞流涕、鼻出血或张口受限，这与肿瘤侵犯颅底神经、阻塞鼻咽腔及颈部淋巴结转移的病理机制相关。确诊时Ⅲ期4例（67%）、Ⅳa期2例（33%），印证了儿童鼻咽癌确诊时多为晚期的临床特点，但初诊时发生转移扩散并不常见，有10%以下的患儿会出现远处转移^［6-10］。

鼻咽癌确诊依赖鼻咽内镜活检及病理检查，其分期根据局部肿瘤范围、颅底受累和可能出现的转移部位进行评估。MRI凭借对颅底侵犯和软组织浸润的高分辨率，在肿瘤分期与放疗靶区规划中优于CT^［11-12］。而PET/CT的应用对于评估区域转移和远处转移有重要意义，二者联合应用可全面提升分期准确性。近期有研究表明，PET/MRI可以作为单一检测方法来评估原发灶和远处转移灶。然而，在儿科中尚未有足够的证据支持其常规使用^［13］。世界卫生组织将鼻咽癌分为角化型鳞状细胞癌、非角化型癌和基底样鳞状细胞癌3种病理亚型，其中非角化型癌又包括分化癌和未分化癌^［2］。儿童鼻咽癌的独特之处体现在组织学类型上，多为未分化型，其与EBV感染相关^［14］。本组病例经免疫组化证实均为非角化性未分化型鼻咽癌，且EBER全部阳性，这与既往研究^［14］一致。

儿童鼻咽癌由于发病率低，针对儿童鼻咽癌的大规模前瞻性研究较少，目前治疗模式多借鉴成人方案。虽然大多数儿童鼻咽癌确诊时已处于晚期，但儿童鼻咽癌整体预后良好^{［7，15-16］}。放化疗联合治疗是儿童鼻咽癌治疗的基础，手术切除治疗不是鼻咽癌的一线治疗方案，主要适用于放射治疗后复发或无效的患者^［2］。化疗可分为诱导化疗（induction chemotherapy, IC）、同期化疗（concurrent chemoradiotherapy, CCRT）和辅助化疗。基于顺铂的联合方案（GP、TP、PF、TPF等）贯穿IC、CCRT及辅助化疗全程。儿童鼻咽癌对化疗相对敏感，IC通过缩小肿瘤体积为后续放疗减少剂量增加敏感性创造条件，以降低长期放疗损伤，同时可以降低远处转移概率；同步放化疗则通过协同效应增强局部控制率，这与成人研究中放化疗联合较单纯放疗显著延长总生存期的结论一致^［17］。尽管缺乏随机临床试验的循证证据来评估儿童鼻咽癌治疗，但IC后CCRT联合或不联合辅助化疗被认为是局部晚期鼻咽癌患儿（Ⅲ~Ⅳa期）的标准治疗^［5］。本组患儿中5例均行IC联合CCRT，病情取得完全缓解、无远处转移；而患儿5病初未行IC，先行放疗，后行手术及辅助化疗，虽达到完全缓解，但6个月后出现局部复发及远处转移，这二者差异体现了IC联合CCRT在疾病控制及降低远处转移的重要意义，与既往报道一致^［18］。维持治疗对儿童鼻咽癌的作用尚不清楚，德国儿童血液肿瘤协作组有2项前瞻性研究，在IC和CCRT完成后采用β干扰素维持治疗，取得良好效果^［9-10］。然而，由于尚未进行随机对照试验来评估β干扰素对鼻咽癌的影响，因此没有足够的数据支持其常规使用。

研究显示，儿童鼻咽癌局部控制失败率降至4%~7%^{［6-7，15-16，18］}，然而，远处转移性复发率并未发生显著变化，失败率为10%~13%^{［6，14-16，18］}，分子靶向治疗与免疫治疗新的治疗策略出现使得晚期鼻咽癌患者得到改善。已有回顾性研究报道，EGFR的分子靶向治疗（尼妥珠单抗）联合CCRT可以提高患者生存率，且有较好的安全性，可以改善局部中晚期鼻咽癌患者预后^［19-20］。另有回顾性研究显示，尼妥珠单抗联合IC有助于提高颈部淋巴结的缓解率，对于提高局部晚期鼻咽癌的存活率具有积极作用^［21-23］。免疫疗法包括使用免疫检查点抑制剂和T细胞疗法，两者都显示良好反应，但这些也主要用于复发难治、转移性疾病的情况^{［6，14-16，18］}。有研究显示，在成人鼻咽癌患者中使用PD-1抑制剂的客观缓解率为20%~79%^［5］，但免疫治疗在儿童原发转移性疾病和疾病复发中的应用尚没有前瞻性研究。本组病例中5例EGFR阳性的患儿在放化疗期间均联用尼妥珠单抗靶向治疗，其间未见发热、皮疹、腹泻等反应；另有2例患儿（患儿4、5）除了联合靶向治疗外，后因病情进展，亦联合应用了PD-1抑制剂（患儿4、5），其间未见相关免疫不良反应。1例在初始治疗后完全缓解，后局部复发并出现肝脏、骨转移，最终鼻咽部大出血窒息而死（患儿5），余4例目前完全缓解。预后的差异除了与放化疗治疗模式不同相关，亦受靶向、免疫治疗效果影响，而靶向治疗效果可能与EGFR肿瘤内表达异质性等相关，另儿童免疫治疗的疗效评估标准尚未明确，未来仍需大量样本，进行前瞻性研究验证，以期为儿童鼻咽癌靶向/免疫治疗提供具体治疗策略。

据报道超过80%的长期幸存者可能出现听力障碍、口干症、龋齿、牙关紧闭、发育异常、各种内分泌疾病及多年后第二肿瘤的发生^［5］，体现了长期随访的必要性。本组患儿放化疗后，除了常见的胃肠道反应、骨髓抑制外，2例出现颈部纤维化，1例出现甲状腺功能减退、1例出现听力减退、1例出现放射性咽炎，1例出现放射性黏膜炎伴吞咽困难。

综上所述，本组鼻咽癌患儿临床特征、病理类型、治疗方法等与多数文献报道一致，经过综合治疗，5例患儿达到完全缓解，目前存活，1例患儿出现局部复发及远处转移，最终死亡，缓解率为83.3%，与报道的80%~90%患儿可获得长期缓解相符^{［7，15-16］}。由于本组病例样本量小，且为回顾性分析，在一些方面可能存在局限性，随访时间较短可能也影响了对患者长期预后的准确评估。在进一步的研究中，免疫检查点抑制剂加入鼻咽癌一线治疗的前瞻性研究可能允许降低化疗和放疗的强度，旨在减少晚期毒性反应，而不影响总生存期。

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