CHD7基因新发变异致女性Kallmann综合征1例

Kallmann syndrome in a girl caused by a novel CHD7 variant

摘要

患儿，女，15岁，因原发性闭经，伴有嗅觉障碍就诊。完善检查提示为低促性腺激素性性腺功能减退症，初步诊断为Kallmann综合征。经全外显子组测序发现患儿存在CHD7基因c.5238_5239del（p.Tyr1746*）新发杂合变异，依据美国医学遗传学与基因组学学会变异解读指南，该变异为疑似致病变异。结合典型临床表现，该患儿确诊为CHD7基因杂合变异所致的Kallmann综合征。该病例丰富了Kallmann综合征基因变异谱，为临床医生对该病的认识提供参考。

Abstract

This article reports the case of a 15-year-old girl with primary amenorrhea and olfactory dysfunction. Evaluation demonstrated hypogonadotropic hypogonadism, and an initial clinical diagnosis of Kallmann syndrome was made. Whole-exome sequencing identified a novel heterozygous CHD7 variant, c.5238_5239del(p.Tyr1746*), which was classified as likely pathogenic according to the variant interpretation guidelines of the American College of Medical Genetics and Genomics. In light of the typical clinical phenotype and genetic findings, the patient was diagnosed with CHD7-related Kallmann syndrome. This case broadens the CHD7 mutational spectrum in Kallmann syndrome and provides valuable insights to inform clinicians' understanding of this disease.

Graphical abstract

关键词

Kallmann综合征 / CHD7基因 / 低促性腺激素性性腺功能减退 / 儿童

Key words

Kallmann syndrome / CHD7 gene / Hypogonadotropic hypogonadism / Child

患儿，女，15岁，因无乳房发育及月经初潮就诊，自幼有嗅觉障碍，无法分辨乙醇和白醋，无听力下降、步态不稳、肢体摇晃，无镜像运动等伴随症状，患儿自幼身高、体重落后于同年龄、同性别儿童，家长未定期监测其生长速率。患儿系第1胎第1产，足月剖宫产，出生体重3.15 kg，身长50 cm。既往身体健康，学习成绩中等，平素性格偏内向。父母非近亲结婚，身体健康。父亲身高174 cm，青春期发育正常；母亲身高159 cm，12岁月经初潮，青春期发育正常；有1个妹妹，13岁，身体健康，12岁月经初潮。体格检查：面部及四肢未见发育畸形，身高149 cm（P₂），体重39 kg（P₃），乳房TannerⅠ期，阴毛TannerⅡ期，无腋毛。心肺腹体格检查无异常，四肢肌力、肌张力正常，病理征阴性。

实验室检查：染色体核型46,XX。基础性激素：卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）0.4 IU/L（参考范围：1.0~10.8 IU/L），黄体生成素（luteinizing hormone, LH）<0.07 IU/L（参考范围：0.02~4.7 IU/L），雌二醇14.91 pg/mL（参考范围：10~24 pg/mL），垂体催乳素7.1 ng/mL（参考范围：3~24 ng/mL），孕酮0.27 ng/mL（参考范围：0.1~0.55 ng/mL）。醋酸曲普瑞林兴奋试验：注射前FSH 0.4 IU/L，LH<0.07 IU/L；60 min FSH 1.68 IU/L，LH 0.32 IU/L；120 min FSH 2.21 IU/L，LH 0.36 IU/L；提示刺激后FSH及LH对促性腺激素释放激素反应不良，考虑低促性腺激素性性腺功能减退症可能。生殖系统彩超提示幼稚子宫，子宫大小12 mm×12 mm×7 mm，双侧卵巢未探及。骨龄为12岁。下丘脑及垂体磁共振成像未见异常。

根据患儿染色体核型显示为女性，临床表现为低促性腺激素性性腺功能减退症合并嗅觉异常，高度疑诊为Kallmann综合征（Kallmann syndrome, KS）。家属签署知情同意书，行全外显子组测序分析，检出患儿存在CHD7基因c.5238_5239del（p.Tyr1746*）新发杂合变异。该无义变异发生在转录本NM_017780.4外显子24（共38个外显子），导致一个密码子提前终止，可能引起蛋白截短或激活无义介导的信使RNA降解，影响CHD7基因编码蛋白产物的功能，且已知该变异下游的截短变异为致病变异^［1-3］（PVS1）；该变异在患儿父母外周血中未检出（图1），提示为新发变异（PS2）；gnomAD v2.1.1显示，目前该变异暂未收录（PM2_Supporting）；因此，依据美国医学遗传学与基因组学学会变异解读指南^［4］，该变异评为疑似致病变异。该患儿最终诊断为CHD7基因杂合变异所致的KS。给予口服雌二醇0.17 mg/d，半年内逐渐增加至0.5 mg/d，同时补充维生素D、钙等。治疗6个月后复查生殖系统彩超示左侧卵巢17 mm×8 mm，右侧卵巢17 mm×10 mm，子宫大小27 mm×14 mm×10 mm，子宫较前增大。治疗1年后，患儿身高增长4 cm（P₁₀），体重增长4 kg（P₁₀），乳房发育达Tanner Ⅲ期，阴毛发育达Tanner Ⅲ期，血中雌二醇升至36.64 pg/mL。

讨论：KS是一种罕见的遗传性疾病，目前国内尚缺乏相关流行病学数据，女性发病率低于男性^［5］，芬兰数据显示男性发病率为1/30 000，女性为1/125 000^［6］。KS的主要特征是低促性腺激素性性腺功能减退和嗅觉障碍，临床表现具有很强的异质性，大部分患儿的首要特征为青春期发育迟缓，伴有不同程度的嗅觉障碍。其中，女性患儿表现为原发性闭经，男性患儿表现为小阴茎和小睾丸，也可伴有隐睾、男性乳房发育等表现，同时可能合并其他系统表型，如智力障碍/发育落后、指/趾骨畸形、脑结构异常、肾脏发育异常、先天性唇腭裂及听力障碍等^［7-8］。本例患儿15岁仍无青春期发育，乳房无发育，外阴幼稚，原发性闭经，伴有嗅觉障碍，染色体核型显示为女性（46,XX），性腺轴功能评估为低促性腺激素性性腺功能减退，骨龄延迟3岁，下丘脑及垂体磁共振成像无异常，全外显子组测序发现CHD7基因新发变异，根据《儿童低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识》^［9］，该患儿KS诊断明确。

“小青春期”为出生时或青春期早期识别该病的重要时间窗之一，然而女性患儿早期缺乏特异性临床表现^［10］，这导致女性KS在早期常常被忽略。对于青春期延迟的患儿，询问病史时需着重询问其嗅觉状况，必要时完善中国气味识别测试及嗅球磁共振成像检查，综合评估患儿的嗅觉功能。本例患儿直至青春期才明确诊断，提示临床医生需保持一定的灵敏度识别该病，早发现、早治疗对患儿的身体及心理发育具有重大意义，对于高度怀疑该病的患儿，应尽早完善染色体、性腺轴功能评估、头部影像学、骨龄等相关检查^［9］。

本例患儿检出CHD7基因c.5238_5239del（p.Tyr1746*）新发杂合变异，是罹患KS的可能原因。该变异暂未收录，亦未见文献报道。近年来，随着基因测序技术的发展，逐渐发现越来越多相关致病基因，KS的分子诊断率达31%，常见致病基因有FGFR1、ANOS1、PROKR2、SEMA3A、SOX10、IL17RD和CHD7等，目前发现的致病基因中，CHD7基因变异约占5.4%^［11］。CHD7基因位于染色体8q12.1，包含38个外显子，全长约188 kb，其编码的CHD7蛋白是一种转录调节因子，包含多个结构域，属于三磷酸腺苷依赖性染色质解旋酶DNA结合蛋白家族，与核质中的增强子元件结合，参与调节基因的表达，调节胚胎增殖、分化^［12］。CHD7基因变异与多种疾病密切相关，目前已被证实CHARGE综合征、KS、孤独症、先天性单侧肾发育不良等疾病与CHD7基因变异相关^［13-15］。

KS的发病机制尚在不断探索中，目前已发现人类生殖功能主要受促性腺激素释放激素神经元控制。在胚胎发育过程中，未成熟的促性腺激素释放激素细胞从嗅觉上皮通过筛板进入发育中的嗅球，然后通过前脑到达下丘脑。在胚胎期，各种因素可引起基因变异，KS患儿无法顺利完成这一过程，促性腺激素释放激素神经元发育或其分泌功能缺陷导致性腺功能低下，同时嗅球发育也出现异常，合并嗅觉障碍。CHD7基因变异个体性腺功能低下和嗅觉异常的具体机制尚不清楚。研究表明，CHD7蛋白广泛分布于大脑中，参与调节神经元的分化，可影响促性腺激素释放激素神经元的发育与迁移^［16-17］，进而导致低促性腺激素性性腺功能减退症及嗅觉障碍。

KS目前尚无根治方法，临床需根据治疗目标、治疗时机制定个体化方案，青春期女性主要通过雌激素替代促进青春期发育。促性腺激素释放激素泵脉冲治疗尚不成熟，对于女性患儿，先给予雌激素以促进性器官和第二性征的发育，待卵巢、子宫发育达到或接近成年女性时，加用孕激素建立月经周期、保护子宫内膜，最终治疗目标是使青春期患儿的第二性征接近或达到正常青少年水平，以期获得正常性腺发育。长期治疗过程中防治骨质疏松，成年后有生育需求的患儿可选择促性腺激素释放激素泵脉冲治疗^［18］。

综上所述，该文报道了1例CHD7基因新发杂合变异导致的KS，丰富了疾病基因变异谱。并提醒临床医生，对于低促性腺激素性性腺功能减退者，要注意有无嗅觉障碍或减退，如果有嗅觉异常，高度疑诊KS，及时进行头部磁共振成像检查，尽早基因检测确诊，并进行个体化治疗。

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