儿童异基因造血干细胞移植后吉兰-巴雷综合征1例并文献复习

Guillain-Barré syndrome following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in a pediatric patient: a case report and literature review

摘要

患儿，女，10岁，因诊断高IgE综合征6年余，造血干细胞移植后4月余，头晕伴肢体乏力1周就诊。患儿于移植后第121天出现头晕及进行性、对称性肢体无力。脑脊液检查提示蛋白-细胞分离，肌电图证实为多发性周围神经损害，诊断为吉兰-巴雷综合征。该患儿对静脉注射免疫球蛋白治疗反应不佳，但对糖皮质激素治疗反应良好。经治疗后，患儿神经系统症状完全缓解，后续出现重度慢性移植物抗宿主病。该文在该病例基础上对相关文献进行复习与总结，旨在为该病的早期诊断、机制探讨及治疗选择提供参考。

Abstract

A 10-year-old girl diagnosed with hyper-IgE syndrome for more than six years developed dizziness and symmetrical progressive limb weakness one week prior to hospital admission, occurring 4 months after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. On post-transplant day 121, dizziness and progressive, symmetric limb weakness appeared. Cerebrospinal fluid analysis revealed albuminocytologic dissociation. Electromyography confirmed multiple peripheral nerve lesions, consistent with the diagnosis of Guillain-Barré syndrome. Intravenous immunoglobulin therapy showed limited efficacy, whereas corticosteroid therapy produced significant clinical improvement. Neurological symptoms fully resolved after treatment; however, severe chronic graft-versus-host disease occurred subsequently. Based on this case, related literature was reviewed and summarized to provide references for early diagnosis, mechanistic investigation, and treatment options.

关键词

异基因造血干细胞移植 / 吉兰-巴雷综合征 / 移植物抗宿主病 / 儿童

Key words

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / Guillain-Barré syndrome / Graft-versus-host disease / Child

患儿，女性，10岁，因诊断高IgE综合征6年余，造血干细胞移植后4个月，头晕伴肢体乏力1周就诊。患儿自婴儿期起反复发生严重感染，4岁时行基因检查，发现DOCK8基因突变（常染色体隐性遗传模式），确诊为高IgE综合征。4个月前于我院接受单倍体造血干细胞移植（haploidentical hematopoietic stem cell transplantation, haplo‑HSCT），供者为父亲（HLA 8/10相合）。预处理方案包括环磷酰胺［15 mg（kg·d），-8 d~-7 d，+3 d~+4 d］、氟达拉滨［40 mg/（kg·d），-6 d~-4 d，+3 d~+4 d］、白消安（0.8 mg/kg，q12h，-5 d~-3 d）及塞替派（5 mg/kg，q12h，-2 d）。移植物抗宿主病（graft‑versus‑host disease, GVHD）预防采用后置环磷酰胺联合吗替麦考酚酯、环孢素（cyclosporine A, CsA）及短程甲氨蝶呤（10 mg/m²，+8 d；7 mg/m²，+12 d、+15 d）。移植后+6 d予无关脐带血移植（HLA 9/10相合，B位点不合），三系造血顺利植入，嵌合分析提示完全脐带血植入。移植后早期出现反复发热，伴头痛及呕吐，脑脊液病原体宏基因组测序提示铜绿假单胞菌及人巨细胞病毒（human cytomegalovirus, CMV）感染，经治疗好转。此次入院1周前（+121 d）患儿出现头晕、乏力及视物模糊，伴行走时下肢酸痛，无发热、咳嗽、呕吐、腹泻、大小便潴留等。否认1个月内前驱感染史。

入院时体格检查：神志清楚，精神反应可，全身多毛、皮肤色素沉着，双侧瞳孔等大等圆、对光反射灵敏，心肺腹体格检查未见明显异常。四肢肌张力正常，双上肢肌力4+级，双下肢肌力4-级，无不自主运动，四肢深浅感觉无减退，闭目难立征阴性。腱反射未引出，病理征阴性。

入院后完善检查。血常规示WBC计数4.52×10⁹/L（参考值5×10⁹/L~12×10⁹/L）、血红蛋白108 g/L（参考值110~160 g/L）、血小板计数244×10⁹/L（参考值100×10⁹/L~300×10⁹/L）、中性粒细胞计数1.56×10⁹/L（参考值2×10⁹/L~7×10⁹/L）。电解质示钠离子131.2 mmol/L（参考值135~145 mmol/L）。肝肾功能、心肌酶、凝血功能、骨代谢等无异常。血浆EB病毒（Epstein‑Barr virus, EBV）DNA、巨细胞病毒DNA均阴性。脑脊液常规：潘氏蛋白定性1+（参考值阴性）、白细胞4×10⁶/L（参考值0×10⁶/L~15×10⁶/L）、单个核细胞3×10⁶/L、多个核细胞1×10⁶/L；脑脊液生化：总蛋白1.3 g/L（参考值0.15~0.45g/L）、葡萄糖3.90 mmol/L（参考值2.8~4.5mmol/L）、乳酸脱氢酶15 IU/L（参考值8~50 IU/L）、氯119.3 mmol/L（参考值118~132 mmol/L）。脑脊液病原体宏基因组测序阴性。颅脑、眼眶及颈胸椎磁共振平扫+增强未见异常；肌电图提示多发性周围神经损害，以轴索受累为主，运动及感觉神经均受累及；中枢神经系统脱髓鞘疾病及自身免疫性脑炎相关抗体检测均阴性。

诊疗经过：患儿表现为急性起病的双下肢对称性迟缓性瘫痪，伴感觉障碍。脑脊液检查呈蛋白-细胞分离，肌电图提示多发性周围神经损害，排除其他神经系统疾病后，确诊为吉兰-巴雷综合征（Guillain‑Barré syndrome, GBS）。初始予静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）（2 g/kg）治疗，临床症状改善不佳，遂加用甲泼尼龙静脉滴注［1 mg/（kg·次），q12h，疗程7 d］，并辅以高压氧及B族维生素支持治疗。停用糖皮质激素后肌痛复发，再次使用甲泼尼龙后症状迅速缓解，后续改为口服泼尼松片并缓慢减量。经治疗患儿肌力完全恢复，肌痛显著改善。移植后6个月出现间断腹痛、呕吐、纳差及肝功能异常，符合慢性移植物抗宿主病（chronic graft‑versus‑host disease, cGVHD）（胃肠道1分，肝脏3分）；移植后9个月新发畏光、流泪、眼痛，考虑眼部cGVHD（评分2分）。经免疫抑制及对症治疗后好转。患儿末次随访时间为移植后30个月，肌力正常，cGVHD评分（胃肠道0分，肝脏0分，眼部1分）。

GBS是脊髓灰质炎后时代健康儿童发生急性弛缓性麻痹最常见的原因，然而，造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）后GBS仍属罕见并发症。通过检索中国知网、万方数据及PubMed数据库，仅纳入数据完整的个案、病例系列，对于年份及移植方式进行手动筛选，共纳入自2000年以来报道的24例异基因HSCT后GBS的患者（包括本中心1例），总结临床特点如下：男性17例（71%），女性7例（29%），原发病以白血病（16例，67%）为主。GBS发病时间为移植后2 d至6个月，75%（18/24）的患者伴有病毒活化或感染，50%（12/24）合并前驱GVHD病史。主要治疗为IVIG单药（7/24，29%）或IVIG联合血浆置换（plasma exchange, PE）等其他疗法（17/24，71%），死亡9例（38％）：其中5例死于GBS，2例死于原发病进展。详见表1。

讨论：GBS是一种免疫介导的急性炎性周围神经病，典型临床表现为快速进展的对称性肢体无力、腱反射减弱或消失、以远端为主的感觉障碍及自主神经功能紊乱，严重者可出现吞咽困难及呼吸肌麻痹^［1］。约70%以上的患者存在前驱感染史，常见病原体包括空肠弯曲菌、CMV、EBV及肺炎支原体等^［2］。其发病机制可能与分子模拟有关，即病原体组分与周围神经成分具有相似抗原表位，诱导产生的交叉反应性自身抗体误攻击神经髓鞘或轴索，最终导致脱髓鞘和轴索变性^［3］。

研究表明，HSCT后免疫性周围神经病（immune‑mediated neuropathies, IMNs）及GBS的发生率较低。Ren等^［4］报告显示，在3 858例haplo‑HSCT受者中，IMNs发生率为1.04%，其中GBS为0.26%；Karam等^［5］亦有研究报道GBS发病率约为0.12%，且IMNs的中位发病时间约为移植后7个月。值得注意的是，HSCT后继发GBS预后显著差于普通人群，石亚军等 ^［6］报道的29例GBS患者死亡率高达41.37%，远高于普通人群的3%~7%。此外，发生IMNs的受者后续合并cGVHD的风险也更高^［4］。

HSCT后极早期发生的GBS可能与预处理方案的神经毒性密切相关。Rodriguez等^［7］报道3例患者在移植后2~6 d内出现GBS，均接受含大剂量阿糖胞苷，其中2例累积剂量达20 g/m²的预处理，提示其相关性。此外，研究者推测中枢神经系统放疗及甲氨蝶呤亦可能是潜在诱发因素。此类由预处理神经毒性诱发的GBS多发生于移植后2周内，起病急、预后差。此外，钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司）也可能通过影响调节性T细胞功能参与自身免疫性脱髓鞘过程^［8］。

HSCT后GBS的发病机制复杂，其中GVHD的作用备受关注，受者独特的免疫状态及免疫重建的过程是理解这一关联的基础。Ren等^［4］研究表明，cGVHD是IMNs的独立危险因素，超过70%的IMN患者合并GVHD病史，提示GVHD与IMN的发病机制可能相关，二者有共同的免疫病理基础。临床报道亦支持该关联，Thöne等^［9］报道了1例患者停用CsA后发生GBS，且对IVIG及PE无效，而在出现皮肤GVHD并重新强化免疫抑制后，神经症状显著改善。此外，二者在免疫学机制上具有相似性：其核心均为T细胞和巨噬细胞活化所驱动的免疫级联反应。Yoshida等^［10］研究报告神经活检进一步发现CD8⁺T细胞与CD68⁺巨噬细胞浸润，为T细胞介导的GVHD样损伤机制提供了组织学依据。因此，HSCT后GBS可被视为以周围神经为靶器官的特殊GVHD表现，且可能作为GVHD的首发或唯一表现。

此外，机会性感染亦被认为是HSCT后GBS的重要触发因素，其发病高峰常出现于移植后数月内。CMV再激活是明确的独立危险因素，Ren等 ^［4］报告95%的IMNs患者发病前存在CMV血症。除CMV、EBV再激活外，弓形虫^［11］、新型冠状病毒^［12］及黄病毒^［13］等多种病原体与HSCT后GBS相关。在此基础上，Bitan等^［14］发现病毒载量峰值与神经症状加重呈时间关联，提示病毒复制可能直接驱动了神经免疫损伤的加剧，进一步支持病毒再激活在神经免疫损伤发展中的核心地位。值得注意的是，传统的分子模拟学说或许不能完全解释HSCT后GBS现象，Fujisaki等^［15］推测，CMV诱导的HSCT后GBS可能与免疫重建中淋巴细胞非特异性扩增有关，而非经典的抗原交叉反应机制。综合来看，在HSCT后GVHD所致的免疫功能紊乱背景下，病毒感染或再激活可作为“二次打击”，进一步加剧免疫失衡，最终可能通过T细胞介导的免疫通路，对周围神经系统发起特异性攻击，从而诱发GBS。

GBS的标准疗法包括糖皮质激素、IVIG及PE，然而，HSCT后GBS因其独特的病理生理机制，对传统方案（如IVIG、PE）的反应常不如感染后GBS，而对强化免疫抑制（如激素）可能更敏感。我们所报道的病例中，IVIG疗效有限而激素反应显著，符合GVHD相关机制特点。此外，药物神经毒性（如他克莫司、阿糖胞苷）相关GBS则需及时识别并调整用药。然而，上述两类机制在临床上常相互重叠，难以明确区分，甚至可能协同作用。因此，对于HSCT后的急性肢体无力，临床医生仍需在全面评估患者的免疫状态、系统性GVHD征象及药物暴露史的基础上，通过详尽的神经系统查体及神经电生理检查，明确病变定位，积极采取干预措施。除GBS外，其他免疫性疾病如慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病、感染性疾病如病毒性脑炎、药物毒性等多种因素亦为其重要的鉴别依据。在治疗策略上，尽管一项包含26例患者的系统回顾未显示联合疗法具有统计学优势^［16］，但在复杂的临床情境下，临床实践中仍常需多模式干预。

本文报道1例高IgE综合征患儿于移植后4个月发生GBS，无明确前驱感染或急性GVHD表现。其脑脊液与肌电图符合GBS诊断，且对IVIG反应不佳，激素治疗有效，停药后复发，再用药迅速缓解，后续进展为重度cGVHD。这一过程高度提示GBS可以作为GVHD在周围神经系统的首发表现。尽管局限于客观条件未能完成病理活检以获取确切的组织学证据是本病例的不足之处，但其临床演变仍在一定程度上支持免疫介导的神经损伤为核心机制。

综上所述，HSCT后GBS临床管理挑战大，机制可能涉及GVHD、感染、药物等多种因素。对IVIG疗效不佳而激素敏感者，不应局限于传统GBS，而需高度警惕其作为GVHD特殊表现的可能。对于HSCT后GBS，准确识别其机制是制定合理治疗策略、改善预后的关键。

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