儿童Castleman病4例临床诊疗分析

Clinical diagnosis and treatment of four cases of Castleman disease in children

摘要

分析2021年3月—2024年12月广州医科大学附属妇女儿童医疗中心收治的4例Castleman病患儿的临床诊疗经过。其中单中心型3例，分别表现为腹痛伴回盲部溃疡、合并经典型霍奇金淋巴瘤及胆总管囊肿。重型特发性多中心型1例，颈部和腋窝区淋巴结受累，表现为发热、腹胀、全身浮肿，并伴有乏力、贫血、肝功能不全、多浆膜腔积液等全身表现。3例单中心型均手术完整切除肿大淋巴结，腹痛病例后续予肠内营养、沙利度胺口服治疗，合并霍奇金淋巴瘤者按霍奇金淋巴瘤方案化疗。重型特发性多中心型病例采用利妥昔单抗联合长春新碱、吡柔比星、环磷酰胺、泼尼松治疗。随访时间为6~30个月，4例均完全缓解。儿童Castleman病临床症状缺乏特异性，单中心型主要采用手术切除治疗，多中心型治疗方案多样，整体预后良好，Castleman病合并消化道溃疡与重型特发性多中心型病例的最佳治疗方案仍需进一步探索。

Abstract

The clinical diagnosis and treatment processes of four children with Castleman disease admitted to Guangzhou Women and Children's Medical Center, Guangzhou Medical University, from March 2021 to December 2024 were retrospectively analyzed. Among them, three cases were unicentric Castleman disease, presenting as abdominal pain with ileocecal ulceration, concomitant classical Hodgkin lymphoma, and choledochal cyst, respectively. One case was severe idiopathic multicentric Castleman disease involving lymph nodes in the neck and axillary regions, presenting with fever, abdominal distension, generalized edema, fatigue, anemia, hepatic dysfunction, polyserous effusion, and other systemic manifestations. The three unicentric cases underwent complete surgical resection of enlarged lymph nodes. The case with abdominal pain received subsequent enteral nutrition and oral thalidomide therapy. The case complicated with Hodgkin lymphoma received chemotherapy according to the Hodgkin lymphoma protocol. The severe multicentric case was treated with rituximab combined with vincristine, pirarubicin, cyclophosphamide, and prednisone. All four cases achieved complete remission during 6 to 30 months of follow-up. Clinical manifestations of Castleman disease in children lack specificity. Surgical resection remains the main treatment for unicentric cases, while treatment regimens for multicentric cases are more varied. The overall prognosis is favorable. Further studies are needed to determine the optimal treatment for Castleman disease complicated by gastrointestinal ulcers and severe idiopathic multicentric Castleman disease.

Graphical abstract

关键词

Castleman病 / 消化道溃疡 / 治疗 / 儿童

Key words

Castleman disease / Gastrointestinal ulcer / Treatment / Child

Castleman病是一种少见的淋巴组织慢性炎症性疾病，2018年入选国家第一批罕见病目录。根据淋巴结受累的区域，Castleman病分为两型^［1-2］。单中心型：仅有同一淋巴结区域内一个或多个淋巴结受累，多无伴随症状，少数伴有淋巴结压迫症状、全身症状或合并副肿瘤天疱疮等疾病。多中心型：≥2个淋巴结区域受累（淋巴结短径≥1 cm），除淋巴结肿大外，还伴有发热、盗汗、乏力、体重下降、贫血、肝功能不全、肾功能不全、全身水肿、多浆膜腔积液等全身表现。多中心型Castleman病根据人类疱疹病毒8型（human herpes virus, HHV‑8）是否阳性分为HHV‑8阳性和阴性多中心型。HHV‑8阴性的多中心型Castleman病若只有淋巴结肿大而无全身炎症表现为无症状多中心型，伴随全身症状和/或脏器损伤表现则为特发性多中心型^［2］。本研究回顾性分析4例Castleman病患儿的临床资料并复习文献，探讨该病的临床诊治要点，以提高儿科医师对该病（尤其是合并消化道溃疡病例）的认识。

1 资料与方法

1.1　研究对象

回顾性分析2021年3月—2024年12月广州医科大学附属妇女儿童医疗中心收治的4例Castleman病患儿的临床资料。根据《中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021年版）》，淋巴结病理检查是诊断Castleman病的金标准^［3］。本研究的4例均经病理确诊。根据病理特点分为透明血管型、浆细胞型及混合型Castleman病。特发性多中心型Castleman病分重型和非重型，符合下列5条标准中≥2条则考虑为重型^［4］：（1）美国东部肿瘤协作组评分≥2分；（2）估算肾小球滤过率<30 mL/min；（3）重度水肿和/或浆膜腔积液；（4）血红蛋白≤80 g/L；（5）肺部受累或伴气促的间质性肺炎。本研究经我院伦理委员会批准，批准文号：［2025］第051B00号。资料收集和标本送检均获患儿家长知情同意。

1.2　临床资料收集

收集患儿的临床资料，包括临床特点、实验室及影像学检查、内镜结果、治疗过程及转归。

2 结果

2.1　一般资料及临床表现

例1，女，6岁9个月，因间断发热伴颜面苍白9 d，全身浮肿5 d入院，伴乏力，无咳嗽、腹泻、呕吐等症状，体格检查示急性病容，贫血貌，颈部及腋窝淋巴结肿大，腹膨隆，全身浮肿。

例2，女，12岁，因腹痛1个月入院，体重下降约5 kg，无发热、口腔溃疡、皮疹等表现。体格检查示腹软、平坦，脐周压痛，无反跳痛，肠鸣音正常，全身浅表淋巴结未触及肿大。

例3，男，10岁11个月，因间断发热25 d，咳嗽2 d入院，无体重下降或贫血等表现。

例4，女，9岁11个月，因胆总管囊肿术后复查腹部核磁共振发现纵隔肿物，无发热、咳嗽、胸闷等不适。4例患儿的临床资料见表1。

2.2　检验检查资料

例1 血常规示WBC计数3.5×10⁹/L，血红蛋白78 g/L，血小板计数16×10⁹/L。经颈部淋巴结活检病理证实为透明血管型Castleman病。例2腹腔镜探查见末段回肠充血、肠壁水肿增厚，切除回盲部大小为3.0 cm×2.0 cm×1.0 cm的淋巴结，病理证实为混合型Castleman病（图2A）。例3胸腔镜下切除纵隔淋巴结并活检，病理证实为透明血管型Castleman病和经典型霍奇金淋巴瘤（混合细胞型）。例4 纵隔肿物经切除并活检，病理确诊为透明血管型Castleman病。4例的检验检查资料见表2。

2.3　诊治经过及预后

例1确诊为重型特发性多中心型Castleman病。采用R‑CHOP方案化疗（第1、2、3、4周利妥昔单抗，第2周联合环磷酰胺、吡柔比星、长春新碱、泼尼松），复查血常规+C‑反应蛋白（C‑reactive protein, CRP）、血生化、红细胞沉降率正常，病情缓解后出院。

例2确诊单中心型Castleman病。结肠镜检查示回盲部环形溃疡灶，回盲瓣变形（图1B），内径为1.08 cm的内镜无法通过，回盲部黏膜病理呈轻度慢性炎（图2B），结合病理未能明确诊断，腹腔镜检查并切除腹腔肿大淋巴结后腹痛无缓解，出院1周再住院。小肠镜示回盲部环壁3/4周弧形溃疡，回盲瓣狭窄（图1C），内径为1.08 cm的内镜无法通过。回肠末端黏膜病理符合炎性肉芽组织及坏死物表现（图2C），疑诊克罗恩病，给予高能量密度配方奶（1 kcal/mL）全肠内营养。4个月后仍间断腹痛，复查结肠镜示回盲瓣环壁2/3周弧形溃疡，边界较清楚，回盲瓣狭窄（图1D），内径为1.08 cm的内镜无法通过，回盲部黏膜病理呈轻度慢性炎症（图2D）。肠内营养效果欠佳，结合溃疡特点，疑诊白塞结肠炎，活动指数70分（中度活动），建议用英夫利昔单抗治疗，家长拒绝后改用沙利度胺［1.5 mg/（kg·d）］治疗。3周后腹痛缓解，CRP正常。7个月后复查结肠镜示回盲瓣充血、狭窄（图1E），未见糜烂、溃疡，回盲部黏膜病理呈轻度慢性炎症（图2E），CRP、红细胞沉降率、IL-6均正常。

例3确诊单中心型Castleman病合并经典型霍奇金淋巴瘤（混合细胞型）。手术切除纵隔淋巴结后按霍奇金淋巴瘤方案化疗6个月，复查胸部CT未见纵隔占位灶。

例4确诊为单中心型Castleman病。手术切除纵隔肿物后复查胸部CT，未见纵隔占位。

4例患儿随访6~30个月（表1），其中1例后因联系不上而失访。随访期间，4例患儿病情均完全缓解，无复发。

3 讨论

Castleman病于1954年由Castleman等首次描述并命名，被确认为一种淋巴组织的慢性非特异性炎症疾病^［4］。儿童Castleman病中，淋巴结肿大最常见于颈部，其次为腹部、腋下和纵隔^［5］。本研究的4例中位于纵隔2例，颈部及腋下、腹膜后各1例，与文献报道^［5］相符。该病局部淋巴结肿大常无症状或仅引起咳嗽、呼吸困难、胸背痛等非特异性压迫症状^［6］，本研究的4例临床表现各异，提示其具有高度异质性。

Castleman病常见伴发症有副肿瘤性天疱疮、非霍奇金淋巴瘤等^［7-8］，但合并消化道表现病例较少，尤其合并消化道溃疡者罕见。1998年Burak等^［9］报道一例21岁男性患者，反复右下腹痛2年，结肠镜示末端回肠和回盲部溃疡，初诊克罗恩病，经泼尼松和5‑氨基水杨酸治疗后腹痛复发，复查结肠镜示回盲部溃疡，剖腹探查发现腹膜后淋巴结肿块，切除活检确诊浆细胞型-单中心型Castleman病，术后腹痛缓解。本研究病例2临床表现与之类似，初诊亦考虑克罗恩病，但切除腹腔肿大淋巴结后腹痛未缓解，复查肠镜仍见回盲部溃疡及回盲瓣狭窄，结合溃疡特点疑诊白塞结肠炎^［10］，因家长拒绝生物制剂治疗，改用沙利度胺，治疗后腹痛缓解、溃疡愈合。2020年Aljubran等^［11］报道1例12岁男童确诊白塞氏病后经秋水仙碱和皮质类固醇治疗无效，出现严重腹痛，腹部CT示右肾上方肿块，结肠镜示结肠炎，切除肿块活检确诊单中心型Castleman病，术后仍有腹痛和生殖器溃疡，改用甲泼尼龙和硫唑嘌呤后症状改善。上述研究提示Castleman病合并肠道溃疡或炎症时，若药物治疗效果欠佳，切除腹部肿大淋巴结后症状缓解，溃疡可能是该病罕见表现，推测与Castleman病本身或伴随的免疫反应相关。若切除后症状未缓解，则可能合并其他疾病，故病例2考虑Castleman病合并白塞结肠炎。

Castleman病的发病机制尚未完全明确，与病毒感染、细胞因子异常、血管内皮增生及细胞克隆性增殖等相关。IL‑6是特发性多中心型Castleman病发病的核心细胞因子，阻断其信号级联反应可缓解部分患者的全身性炎症症状^［12］。部分患者血清肿瘤坏死因子α增高，激活NF‑κB信号通路，促进淋巴细胞增殖，推动疾病进展^［13］。IL‑1、IL‑10、血管内皮生长因子与CXCL13等异常表达也参与Castleman病的进展^［12-14］。本研究有2例IL‑6升高，其中病例2使用沙利度胺后回盲部溃疡愈合，推测促炎因子过度分泌可能加剧消化道黏膜屏障破损形成溃疡，但需进一步临床研究验证。

Castleman病的治疗需全面评估病情，排除恶性肿瘤和风湿免疫性疾病。可完整切除病灶的单中心型Castleman病患者，无论是否伴有高炎症状态或全身症状，首选外科手术。本研究2例单中心型患者术后随访7~30个月无复发，疗效与文献^［15］一致，预后良好。重型特发性多中心型的治疗暂无标准方案^［3］。指南推荐利妥昔单抗作为HIV阴性多中心型Castleman病的一线疗法^［4］。单抗应用前，多采用激素或联合其他细胞毒药物方案，病变较广泛或伴明显全身症状时采用CHOP（环磷酰胺+吡柔比星+长春新碱+泼尼松）等恶性淋巴瘤方案，约半数患者获持久缓解^［15-16］。本研究病例1使用利妥昔单抗耗竭浆细胞联合CHOP方案化疗，1个月后病情完全缓解，随访6个月无复发。研究表明，多中心型Castleman病整体预后良好^［15］，5年生存率达70.2%^［17］，部分达100%^［5］，但需大样本数据验证，尤其是重症特发性多中心型的疗效。沙利度胺抗炎作用明确，单中心型患者合并高炎症状态，可用TCP方案（沙利度胺、环磷酰胺、泼尼松）或司妥昔单抗联合激素治疗^［15］。本研究病例2为单中心型，合并血清IL‑6增高及回盲部孤立性大溃疡而疑诊白塞结肠炎，家长拒绝生物制剂，单用沙利度胺治疗7个月后病情缓解。单中心型Castlemen病合并消化道溃疡病例罕有报道，治疗方案需更多数据做参考。

Castleman病症状多样且无特异性，儿童合并消化道溃疡易因腹痛被误诊为克罗恩病或其他免疫性疾病，淋巴结肿大诊断不明者需活检，根据切除腹部肿大淋巴结后症状是否缓解区分消化道溃疡的性质。Castleman病整体预后良好，目前多为个案报告，本研究仅纳入4例患儿，存在局限性。Castleman病的发病机制、合并消化道溃疡的诊治，以及重型特发性多中心型的最佳治疗方案仍需多中心、大规模临床研究进一步探索。

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