以骨髓噬血为特征的汉赛巴尔通体脑膜炎1例

A case of Bartonella henselae meningitis characterized by bone marrow hemophagocytosis

摘要

该文报道1例13岁男性汉赛巴尔通体脑膜炎病例。患儿以反复发热起病，无猫抓伤史，无淋巴结肿大。脑脊液检查提示白细胞数升高，经宏基因组二代测序确诊为汉赛巴尔通体感染。患儿骨髓象可见以吞噬有核红细胞为主的噬血现象，该骨髓形态学改变为全球首次报道的与汉赛巴尔通体感染相关的异常表现。患儿病程中出现一过性双髋关节疼痛，考虑为感染所致关节受累。经治疗后好转，无神经系统后遗症。该病例拓展了汉赛巴尔通体感染的临床与骨髓表现谱，提示临床上对缺乏典型淋巴结肿大的感染性发热，需警惕该病原体侵犯中枢神经系统及骨髓的可能。

Abstract

A 13-year-old boy with Bartonella henselae meningitis is reported. He presented with recurrent fever with no history of cat scratches and no lymphadenopathy. Cerebrospinal fluid analysis showed an elevated white blood cell count, and Bartonella henselae infection was confirmed by metagenomic next-generation sequencing. Bone marrow examination revealed hemophagocytosis predominantly involving nucleated erythrocytes; to our knowledge, this bone marrow morphological abnormality is the first reported worldwide in association with Bartonella henselae infection. Transient bilateral hip pain occurred during the illness and was considered infection-related joint involvement. The patient improved with treatment and had no neurological sequelae. This case expands the spectrum of clinical and bone marrow manifestations of Bartonella henselae infection and warrants vigilance for possible central nervous system and bone marrow involvement in cases of fever of infectious etiology presenting without typical lymphadenopathy.

关键词

汉赛巴尔通体脑膜炎 / 宏基因组二代测序 / 儿童

Key words

Bartonella henselae meningitis / Metagenomic next-generation sequencing / Child

13岁男性患儿，因反复发热2周入住我院儿科。患儿于2周前无明显诱因出现发热，体温峰值38℃，无抽搐、头痛。当地医院予头孢哌酮舒巴坦治疗后仍反复发热。起病后第3日体温骤升至40.5℃，伴寒战、畏寒，高热期间偶有头痛，热退后自行缓解。反复发热1周后出现活动时双髋关节疼痛，局部无红肿、压痛或皮疹。于当地医院查降钙素原（procalcitonin, PCT） 0.913 ng/mL（参考值：0~0.05 ng/mL）；红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）29 mm/h（参考值：0~15 mm/h）；C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP） 128.19 mg/L（参考值：<10 mg/L）；呼吸道合胞病毒RNA 阳性；抗心磷脂抗体 389.31 U/mL（参考值：0~20 U/mL）；狼疮全套、血管炎检测、类风湿因子、抗核抗体均阴性；髋关节磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）未见明显异常，暂不支持幼年型特发性关节炎、系统性红斑狼疮及化脓性关节炎等诊断。因患儿在当地医院治疗后仍有反复发热，遂至我院就诊。自起病以来，患儿精神食欲稍差，睡眠较前增多，体重减轻1 kg。患儿有养猫及明确猫粪接触史，平素住校，周末返家，体格检查未发现皮肤伤口或搔抓痕迹。个人史、家族史无特殊。

入院体格检查：体重51 kg，体温 37.2℃，脉搏146次/min，呼吸 26次/min，血压 105/63 mmHg。神志清楚，急性病容，浅表淋巴结未触及肿大，皮肤无皮疹或破损。咽部稍充血，扁桃体Ⅰ°肿大，无脓性分泌物。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋缘下未触及。左髋关节“4”字征可疑阳性，双髋关节内旋时疼痛，左侧Kernig征可疑阳性，右侧Kernig征及双侧Brudzinski征阴性。

辅助检查：血常规正常。CRP 68.38 mg/L，PCT 1.11 ng/mL，ESR 46 mm/h。脑脊液细胞总数66×10⁶/L，白细胞数56×10⁶/L（参考值：0~5×10⁶/L），单核细胞26/56，多形核细胞30/56；脑脊液生化、培养、单纯疱疹病毒DNA均阴性。抗心磷脂抗体阴性。骨髓象示增生活跃，骨髓涂片可见大量组织细胞吞噬有核红细胞的噬血现象，但血脂、铁蛋白、可溶性白细胞分化抗原25、自然杀伤细胞活性均无明显异常，不支持噬血细胞综合征的诊断。头颅MRI平扫增强示脑膜强化。脑脊液宏基因组二代测序（metagenomic next⁃generation sequencing, mNGS）检出汉赛巴尔通体序列数25，而血mNGS未见明显异常。该患儿最终诊断为汉赛巴尔通体脑膜炎。

入院后予美罗培南抗感染治疗，患儿症状无改善，加用静脉注射免疫球蛋白联合地塞米松治疗4 d。后根据脑脊液mNGS检测结果停用美罗培南，换用阿奇霉素，患儿仍反复高热。后调整为多西环素（100 mg, q12h）联合利福平（300 mg, bid），治疗3 d后体温恢复正常。完成4周疗程后病情好转出院，复查头颅MRI及脑脊液mNGS均正常，无神经系统后遗症。

讨论：汉赛巴尔通体是引起猫抓病的病原体，主要通过猫蚤传播，好发于儿童，典型表现为自限性局部淋巴结肿大，多数病例症状可在2~4个月内自行缓解^［1］。猫抓病患者中约75%伴有局部淋巴结疼痛，9%出现低热，少数患者的病变可累及肌肉骨骼系统，表现为关节痛、关节炎或肌痛^［2］。在5%~25%的免疫功能正常患者中，可出现非典型临床表现，其中1%~7%可合并神经系统并发症^［3］，包括头痛、意识改变、癫痫持续状态等，少数病例亦可出现脊髓炎及周围神经病变^［4］。本文报道1例学龄期男性汉赛巴尔通体脑膜炎，以反复高热及一过性髋关节疼痛为主要表现，体格检查无浅表淋巴结肿大。尽管有猫接触史，但无明确猫抓伤，推测感染途径可能为接触受污染的猫蚤粪便。汉赛巴尔通体感染可呈全身播散性，累及多个器官^［5-6］。少数病例可侵犯中枢神经系统，以脑病伴或不伴癫痫为突出表现^［7］。结合本例及文献报道的13例汉赛巴尔通体脑膜炎患者资料进行综合分析^［8-19］，共14例病例纳入总结，特点如下：（1）中位发病年龄约10.5岁（范围：4~59岁）；（2）主要症状为发热（10/12，83%）、癫痫（10/13，77%）、精神行为异常（9/12，75%）、头痛（7/10，70%）、意识障碍（9/13，69%）；78%（7/9）的患者有淋巴结肿大或皮疹；（3）炎症标志物普遍升高，67%（8/12）的患者脑脊液异常；58%（7/12）的患者神经影像学异常，以脑膜强化和脑水肿常见；（4）2例死亡病例均存在严重意识障碍、顽固性癫痫和弥漫性脑水肿；（5）50%（7/14）的患者经多西环素联合利福平等有效透过血脑屏障的抗生素治疗后完全康复（表1）。

本文首次报道汉赛巴尔通体感染相关骨髓噬血现象，噬血现象并非噬血细胞综合征特有，亦可出现于感染性疾病及自身免疫性疾病中。汉赛巴尔通体感染后亦可引发骨髓吞噬现象，拓展了对其骨髓病理表现的认识。此外，一过性髋关节疼痛可能与感染所致炎症因子显著升高有关，既往有报道汉赛巴尔通体可能通过直接炎症作用或诱发自身免疫反应参与某些关节疾病过程^［20］，本例病程中出现一过性抗心磷脂抗体阳性，提示很可能存在一过性自身免疫反应。

治疗方面，对于典型自限性局部淋巴结病，部分患者无需抗菌治疗即可自愈。症状严重时，阿奇霉素可缩短淋巴结肿胀病程，但对中枢神经系统感染单药治疗通常力度不足^［2-5］，推荐多西环素联合利福平作为标准方案，疗程不少于4周，通常为4~6周，其理论依据是多西环素具有良好的血脑屏障穿透性，利福平能协同杀菌并清除胞内寄生的巴尔通体。本例患儿及其余5例预后良好的神经系统受累病例均采用此方案获得成功。

综上所述，本文报道1例以反复发热为主要表现的儿童汉赛巴尔通体脑膜炎，病程中出现一过性髋关节疼痛和骨髓噬血现象。本病例首次报道了与汉赛巴尔通体感染相关的骨髓噬血现象，拓展了其临床与病理表现谱，提示汉赛巴尔通体感染可能与淋巴造血系统和自身免疫机制存在关联。对于经验性抗感染治疗无效的儿童反复发热病例，临床应警惕非典型病原体感染，及时开展mNGS等精准检测明确病原体，以指导个体化治疗。

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