miR⁃378a与肌肉疾病关系的研究进展

Advances in the role of miR-378a in skeletal muscle development and diseases

摘要

微小RNA（microRNA, miR）作为内源性非编码RNA，参与转录后调控。miR⁃378a在骨骼肌高表达，对肌生成、稳态维持及疾病进程有重要作用。研究表明，miR⁃378a可通过调控组蛋白去乙酰化酶4、丝裂原活化蛋白激酶1等分子，参与成肌分化、能量代谢及肌纤维类型转化等过程。miR⁃378a异常表达与肌肉疾病相关：在杜氏肌营养不良症中，表达水平与病情严重程度呈负相关，过表达可改善表型；在3型肢带型肌营养不良症、横纹肌肉瘤、肌少症及脊髓性肌萎缩症中，其作为潜在生物标志物或治疗靶点的价值已受到关注。该综述总结miR⁃378a的分子特性及其在骨骼肌发育与相关疾病中的作用，为临床转化提供参考。

Abstract

MicroRNAs (miRNAs) are endogenous noncoding RNAs involved in post-transcriptional regulation. miR-378a is highly expressed in skeletal muscle and plays important roles in myogenesis, maintenance of muscle homeostasis, and disease progression. Studies indicate that miR-378a participates in myogenic differentiation, energy metabolism, and muscle fiber-type switching by regulating molecules such as histone deacetylase 4 and mitogen-activated protein kinase 1. Dysregulated miR-378a is associated with muscle diseases: in Duchenne muscular dystrophy, its expression level negatively correlates with disease severity, and overexpression can ameliorate disease phenotypes; in limb-girdle muscular dystrophy type 3, rhabdomyosarcoma, sarcopenia, and spinal muscular atrophy, its potential value as a biomarker or therapeutic target has attracted increasing attention. This review summarizes the molecular characteristics of miR-378a and its roles in skeletal muscle development and related diseases, providing a reference for clinical translation.

Graphical abstract

关键词

肌肉疾病 / miR⁃378a / 骨骼肌生成 / 生物标志物 / 治疗靶点

Key words

Muscle disease / miR-378a / Skeletal myogenesis / Biomarker / Therapeutic target

儿童肌肉疾病是一类以遗传性肌病为主的严重疾病谱系，常见类型包括杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）、肢带型肌营养不良症（limb⁃girdle muscular dystrophy, LGMD）、脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）及部分先天性肌病。这些疾病多在儿童早期起病，表现为进行性肌无力与运动功能丧失，严重影响生活质量。尽管遗传检测、基因治疗等手段已取得进展，但多数疾病精准诊断仍存在瓶颈，且疾病进展与治疗反应个体差异显著，使得诊断、病情监测与疗效评估仍面临巨大临床挑战。

骨骼肌作为机体重要的运动与代谢器官，其发育起源于轴旁中胚层，经过体节、生肌节形成直至谱系定型的复杂过程，依赖于精密而多层次的基因调控网络，该网络共同主导骨骼肌的发育、再生及稳态维持。这一调控体系不仅包括PAX3/7、MRFs和Mef2等核心转录因子^［1-2］，还涉及一类在骨骼肌中高度富集的微小RNA（microRNA, miR），即“myomiRs”^［3］，其通过转录后调控机制参与调控肌细胞命运与维持细胞功能^［4］。其中，miR⁃1、miR⁃133等经典myomiRs已被证实在成肌分化和骨骼肌稳态调控中发挥关键作用^［5］。

在非经典myomiRs中，miR⁃378a因在骨骼肌中高表达并参与多种生物学过程而逐渐受到关注^［6-8］。既往研究表明，miR⁃378a可通过调控成肌细胞分化、能量代谢稳态及肌纤维类型转化等过程，参与骨骼肌的生理适应；同时，其在DMD、LGMD、SMA等多种儿童常见肌肉疾病中异常表达，且在部分研究中与疾病严重程度或治疗反应相关，提示其可能在疾病发生发展及疗效评判中具有潜在价值。

基于上述背景，miR⁃378a有望成为连接骨骼肌分子调控与疾病表型的关键节点。本文综述miR⁃378a的分子特性及在骨骼肌发育、稳态与相关疾病中的作用，重点分析其作为生物标志物与治疗靶点的潜力，以期为相关研究与转化提供参考。

1 miR⁃378a的生物学特性

1.1　基因定位、结构与表达模式

在人类基因组中，miR⁃378a定位于5号染色体q32区域，其初始转录本源自PPARGC1B基因的第1个内含子，经RNA酶Ⅲ加工生成前体miR（pre⁃miR⁃378a），进一步剪切生成引导链（miR⁃378a⁃3p，原称miR⁃378）和随从链（miR⁃378a⁃5p，原称miR⁃378*）两种成熟体形式^［9］。miR⁃378a在哺乳动物中高度保守，种子序列区尤为突出，表明其承担着重要的进化生物学功能。

miR⁃378a在骨骼肌中高表达^［6］，且其表达具有时空动态特征。在围生期猪骨骼肌中，miR⁃378a表达显著上调，提示其可能参与肌纤维成熟过程^［6］。在C2C12小鼠成肌细胞分化模型中，miR⁃378a在增殖期表达稳定，而在诱导分化后持续上调，于分化中后期达到峰值，进一步表明其特异性调控肌源性分化而非增殖过程^［6］。此外，miR⁃378a富集于快肌纤维，其敲除导致慢肌纤维比例增加，并引发运动耐力增强，证实该分子是肌纤维类型转化与运动适应性的关键因子^［10］。

1.2　表达调控机制

miR⁃378a的表达受从转录激活、转录后加工到细胞微环境的多层次精密调控，并通过与肌生成核心因子（如MyoD基因）构成正反馈环路，调控肌肉细胞的命运^{［7，11-12］}，见图1。

2 miR⁃378a在骨骼肌发育与稳态维持中的核心功能与分子机制

2.1　调控肌肉卫星细胞功能与组织再生

在胚胎发育过程中，来自肌皮节的肌前体细胞通过迁移形成生肌节，其间持续表达PAX3（调控迁移）与PAX7（维持干性），待骨骼肌发育完成后，这些细胞退出细胞周期，定位于肌纤维旁，最终分化为肌卫星细胞^［1，13］。miR⁃378a以多靶点方式参与肌卫星细胞功能的调控。Zeng等^［14］研究指出，在正常生理状态下，过表达miR⁃378a可通过抑制Igf1r基因表达，抑制小鼠肌卫星细胞的激活与分化，且不影响其增殖（图2）；而胰岛素样生长因子1可直接参与维持骨骼肌合成与分解代谢的平衡。另有研究指出，与肌营养不良模型mdx小鼠相比，miR⁃378a敲除的mdx小鼠肌卫星细胞活化和分化减少，这一现象可能是该小鼠炎症和纤维化程度更低的原因^［15］。这些结果提示生理与病理状态下的转录后调控机制存在差异。此外，牛肌卫星细胞相关研究显示，bta⁃miR⁃378通过抑制POLA2基因（DNA复制相关分子）的表达，促进细胞分化^［16］。综合上述，miR⁃378a对肌卫星细胞的调控呈明显的环境依赖性与物种特异性，更精确的分子机制需进一步探索。

2.2　正向调控成肌细胞分化

在C2C12小鼠成肌细胞中，miR⁃378a的表达随分化进程显著上调^［6］。功能获得与缺失实验表明，miR⁃378a是调控肌细胞分化的关键因子^［8］。机制研究表明，该促分化效应主要通过协同调控多个抑制因子实现（图2）：（1）组蛋白去乙酰化酶4（histone deacetylase 4, HDAC4）作为Ⅱa类组蛋白脱乙酰化酶，可通过调控染色质结构抑制肌源性转录因子活性^［17］；miR⁃378a通过直接抑制Hdac4基因的表达，解除其对MyoD、MEF2C、MHC蛋白的抑制作用，进而促进成肌细胞分化^［8］。（2）MAPK1基因是MAPK通路关键组分，参与细胞增殖与分化等多个生理调控过程^［18］；miR⁃378a通过抑制MAPK1基因表达，减弱MAPK/ERK通路活性，促进细胞从增殖状态向分化状态转变^［6］。（3）BMP2蛋白作为转化生长因子⁃β超家族成员，直接抑制肌肉分化，并通过激活P38/MAPK信号通路间接抑制尿激酶型纤溶酶原激活物表达，进一步抑制肌肉分化^［19-20］；miR⁃378a通过抑制BMP2基因表达，减弱对肌分化的负调控，促进分化^［6］。这些发现揭示miR⁃378a通过多靶点协同调控肌生成过程的精细机制。

2.3　维持肌细胞稳态：平衡自噬与凋亡

维持适度的自噬水平并抑制过度凋亡对肌细胞稳态至关重要，miR⁃378a在此过程中发挥核心调控作用。在调控凋亡方面，miR⁃378a通过抑制Casp9基因的表达，阻断CASP3蛋白活化，阻碍线粒体凋亡通路的激活，从而发挥肌细胞保护作用^［7］（图2）。在自噬调控中：一方面，miR⁃378a通过直接抑制Pdk1基因的表达，降低AKT激酶通路活性，解除哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）复合物1对ULK1复合物（自噬启动复合物）的抑制；另一方面，miR⁃378a可上调FOXO1与FOXO3的表达，从而增强自噬相关基因的转录，最终增强整体的自噬流^［7］（图2）。通过这种“双管齐下”的方式，miR⁃378a有效维持了肌细胞的自噬活性，从而清除受损细胞器，维持能量与蛋白质稳态。

2.4　miR⁃378a协调骨骼肌能量代谢稳态

miR⁃378a源于能量代谢调控基因PPARGC1B的内含子，基因定位提示其与代谢调控存在天然的功能关联性^［9］。由PPARGC1B基因编码的PGC-1β蛋白是线粒体生物发生、氧化代谢及肌纤维代谢特性的核心调控因子之一^{［15，21］}。在骨骼肌中，miR⁃378a与宿主基因虽表达模式相对独立，但功能上相互补充，二者共同构成其参与能量代谢稳态的分子基础。在分子调控机制上，miR⁃378a通过直接抑制Pdk1基因的表达，减弱AKT/mTOR介导的合成代谢信号；同时解除AKT基因对FOXO1/FOXO3通路的抑制作用，进而启动与代谢重塑及线粒体稳态相关基因的转录，最终调控骨骼肌的能量代谢^［7］。

在代谢功能层面，miR⁃378a通过促进FOXO1、FOXO3蛋白的表达，清除受损线粒体，维持线粒体质量稳态^［7］；另一方面通过调控AKT、FOXO、硬脂酰辅酶A去饱和酶1等分子，影响葡萄糖与脂肪酸的氧化平衡，协调有氧代谢与糖酵解之间的比例^［22］。这种代谢可塑性是骨骼肌适应运动、机械负荷等刺激的重要基础。

在组织分布上，miR⁃378a表达具有纤维类型特异性：在氧化型肌纤维中高表达，有助于提升线粒体含量与氧化能力；而在糖酵解型肌纤维中表达较低，有利于维持其快速供能特性^［23］。这表明miR⁃378a直接参与肌纤维代谢表型的建立与维持。

病理状态下，miR⁃378a调控网络失衡与多种肌肉疾病的发生发展相关。在DMD模型中，miR⁃378a表达失调可能通过干扰氧化代谢相关基因（如PPARGC1B基因）影响机体的代谢应激适应^［15］；在肌肉减少症中，miR⁃378a则参与调控衰老相关的线粒体功能下降^［24］。这表明miR⁃378a可能是连接能量稳态失衡与疾病易感性的关键枢纽。综上，miR⁃378a通过调控磷酸肌醇依赖性激酶1（phosphoinositide⁃dependent kinase 1, PDK1）/AKT/mTOR/FOXO信号轴，影响骨骼肌线粒体稳态与代谢表型，在生理适应与疾病代谢重塑中发挥关键作用。

3 调控骨骼肌可塑性：肌纤维类型转化

骨骼肌具有高度可塑性，能够响应运动、机械负荷、废用及神经支配异常等多种生理刺激，进而发生适应性重塑^［25-28］，其核心在于肌球蛋白重链（myosin heavy chain, MHC）亚型的表达调控。根据MHC组成差异，骨骼肌肌纤维主要分为慢肌纤维（MHCⅠ型，收缩速率慢、抗疲劳、有氧代谢为主）和快肌纤维（MHCⅡ型，收缩速率快、易疲劳、糖酵解为主）^［29］，肌纤维类型转化的本质是收缩表型的系统性切换。研究表明，miR⁃378a⁃3p在此转化过程中扮演重要调控角色^{［10，15］}。姚一龙^［10］研究发现，生理状态下，miR⁃378a⁃3p敲除小鼠的股四头肌和比目鱼肌中慢肌纤维比例增加，运动耐力增强；其机制与miR⁃378a⁃3p和LncRNA⁃MEG3的竞争性结合有关，LncRNA⁃MEG3通过吸附miR⁃378a⁃3p，解除其对下游靶点（如Igf1基因）的抑制，从而上调Myh7基因（慢肌标志物）、下调Myh4基因（快肌标志物）的表达，最终驱动肌纤维向慢肌类型转化^［10］。病理状态下，miR⁃378对mdx小鼠肌纤维类型的调控具有组织特异性，其机制与能量代谢网络紧密相关，糖酵解型肌肉通过下调氧化代谢水平，实现肌纤维重塑，此过程在氧化型肌肉中不明显^［15］。这两种状态下的肌纤维类型转化，为理解骨骼肌可塑性提供了多维度的分子解释。

4 miR⁃378a与肌肉疾病的临床关联

4.1　miR⁃378a与DMD

DMD是一种由dystrophin基因变异引起的X连锁隐性遗传病，以进行性肌无力为主要临床表现，有高致残率和致死率^［30］。研究表明，miR⁃378a在DMD中具有疾病修饰与治疗干预的重要潜力^［15］。

miR⁃378a在DMD中呈现出独特的表达模式：与健康对照相比，miR⁃378a在DMD患者和mdx小鼠的骨骼肌组织中的表达显著下调，在血清或血浆中明显上调，形成“组织低、循环高”的特征性分布^［7，31］。此现象与肌纤维膜完整性破坏导致的细胞内含物泄漏有关，也与miR⁃1、miR⁃133等myomiRs的表达模式相似^［31-32］。当mdx小鼠接受治疗后，肌肉病理表型得到改善，其血清miR⁃378a水平也相应回落，该结果进一步支持miR⁃378a作为评估肌肉损伤程度和疾病进展的无创生物标志物的潜力^［31］。

功能研究揭示了miR⁃378a驱动DMD病理进程的直接机制。Podkalicka等^［15］研究表明，在mdx小鼠中敲除miR⁃378a可显著改善疾病的多个核心病理特征（表1）：（1）减轻炎症反应，表现为巨噬细胞等炎症细胞浸润减少及促炎细胞因子水平下降；（2）抑制纤维化，即减轻肌肉胶原沉积并下调纤维化标志物（如Col1a1基因）的表达；（3）调控肌卫星细胞，促使其从高活化、过度融合状态转向更有序、更有效的分化；（4）最终增强肌肉功能，提升抓力与跑步耐力。值得注意的是，这种保护效应在年轻mdx小鼠中更为明显，提示在疾病早期进行干预效果更佳^［15］。机制层面，该研究证实Fgf1基因为miR⁃378a调控DMD病理进程的关键靶点，miR⁃378a敲除的mdx小鼠成纤维细胞生长因子1蛋白水平显著下调，进而介导上述多重病理保护效应^［15］（表1）。这些证据表明miR⁃378a是DMD的关键驱动因子之一，针对miR⁃378a的抑制剂有望成为延缓疾病进展的新策略。

4.2　miR⁃378a与肢带型肌营养不良3型

LGMD是一组以近端肌无力为特征的遗传性肌病，其致病基因的高度异质性为疾病的精准诊疗带来了挑战^［33-34］。研究表明，循环miR具有作为无创分型标志物的潜力。Magri等^［35］发现，血清miR⁃378a⁃3p在肢带型肌营养不良症3型（limb⁃girdle muscular dystrophy recessive 3, LGMDR3）患者中呈特征性低表达，可将其与LGMD其他亚型及健康人群相区分，显示其鉴别诊断价值（表1）。生物信息学分析提示，miR⁃378a⁃3p的预测靶基因富集于缺氧诱导因子1、PI3K⁃AKT等与能量代谢和纤维化相关的通路^［35］（表1）。LGMDR3由SGCA基因变异引起，其导致的α⁃肌聚糖蛋白缺陷可引发肌膜稳定性下降、代谢紊乱及纤维化，这些通路可能在疾病中起到协同作用。目前，关于miR⁃378a⁃3p的研究证据多源于表达谱分析与生物信息学预测，其具体作用靶点与生物学功能仍缺乏体内外实验验证。因此，尽管miR⁃378a⁃3p具有成为LGMDR3生物标志物的潜力，但其是否直接参与核心病理过程及具体机制，仍需在细胞与动物模型中进行深入阐明。

4.3　miR⁃378a与横纹肌肉瘤

在儿童最常见的软组织肿瘤——横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma, RMS）中^［36］，Megiorni等^［37］研究揭示，miR⁃378a⁃3p的表达下调通过靶向胰岛素样生长因子1受体（insulin⁃like growth factor 1 receptor, IGF1R）/AKT通路与协调肌源性转录程序，在肿瘤恶性表型调控中发挥枢纽作用（表1）。miR⁃378a⁃3p表达下调一方面通过激活IGF1R通路，促进细胞增殖与迁移，并抑制凋亡，驱动肿瘤进展；另一方面通过解除对肌源性分化抑制因子的转录抑制，阻碍成肌分化进程^［37］。二者共同作用，维持了RMS细胞“增殖-分化失衡”的恶性状态。研究还发现，去甲基化药物可恢复miR⁃378a⁃3p的表达，重现其多重抗肿瘤效应并促进肌源性分化^［37］（表1）。这些发现提示miR⁃378a⁃3p可能作为整合生长与分化信号的重要调控节点，恢复其表达能协同抑制RMS进展，为治疗提供新策略。

4.4　miR⁃378a⁃3p与SMA

SMA是一种主要由SMN1基因缺陷导致的神经肌肉疾病，以脊髓运动神经元变性、骨骼肌萎缩无力为特征。随着诺西那生等疾病修饰治疗的应用，寻找能预测疗效的无创生物标志物成为热点。Zaharieva等^［38］研究发现，患者基线及诺西那生治疗2个月后的血浆miR⁃378a⁃3p水平，与治疗6个月时的运动功能改善呈正相关，提示其或可作为评估治疗反应的潜在标志物（表1）。通路分析表明，miR⁃378a⁃3p与神经营养因子信号通路、mTOR及FOXO等调控细胞存活与代谢的通路相关，提示其可能通过促进肌肉再生，进而增强修复能力^［38］（表1）。目前该发现主要基于临床的相关性分析，其具体生物学机制及作为标志物的应用价值，尚需更大样本与功能实验的验证。

4.5　miR⁃378a与肌肉减少症

肌肉减少症是与年龄相关的骨骼肌质量、力量和功能下降的综合征^［39］。Long等^［24］研究发现，miR⁃378a表达显著上调，且其可通过抑制Pgc⁃1α基因表达^［40］（该基因为线粒体生物发生和功能的主调控因子），导致线粒体功能障碍，进而加速肌肉减少症的病理进程。研究同时显示，用低幅度高频振动治疗模型小鼠可降低miR⁃378a的表达，并同步改善线粒体功能与肌肉性能，提示其抗肌肉衰老潜力^［24］（表1）。

5 总结与展望

综上所述，现有细胞实验及动物实验证实，miR⁃378a通过调控Igf1r、Hdac4基因等关键靶点，参与骨骼肌成肌分化及生理稳态的分子调控，同时在DMD等多种肌肉疾病中呈现特征性表达模式。miR⁃378a作为肌肉疾病的潜在生物标志物与治疗靶点，其相关研究为肌肉疾病的诊疗提供了新方向。目前，miR⁃378a在肌肉疾病诊疗中的临床证据仍较匮乏，未来需聚焦其疾病特异性调控网络，推动其向临床诊疗转化，为肌肉疾病精准诊疗提供新支撑。

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