海军舰员昼夜节律障碍的研究进展

Research progress in circadian rhythm disorder among the navy shipboard personnel

摘要

昼夜节律障碍是海军舰员的常见睡眠问题。舰艇航行期间，舰员采用较长时间的轮班制度，常导致昼夜节律障碍。近年来，随着使命任务逐渐向远洋拓展，跨时区的指挥作战对昼夜节律的影响进一步突出。分析并解决昼夜节律对舰员的不利影响，是海军卫勤保障的重要任务。鉴于此，笔者对昼夜节律的调控机制、相关生物标志物、昼夜节律失调的影响因素、昼夜节律失调对舰员生理功能的影响和临床表现进行综述，并探讨相关干预措施。

Abstract

Circadian rhythm disorder is a common sleep problem among the navy ship crew. During deployment at sea， a relatively long working⁃shift system is usually adopted， which often leads to circadian rhythm disorders among the ship crew. In recent years， with the gradual expansion of missions far across the seas and the establishment of overseas bases， the demands of operational command and control across different time zones has become a problem with prominent impact on circadian rhythms.To analyze and solve the adverse effects of circadian rhythms on the ship crew is an important task in naval medical support. In view of this， a comprehensive review was made regarding the regulation mechanism of circadian rhythms， related biomarkers， as well as the effects of circadian rhythm disorders on the physiological function and clinical manifestations of the ship crew. Besides， relevant intervention measures were also investigated in the paper.

关键词

海军舰员 / 昼夜节律障碍 / 调控 / 生理影响 / 干预措施

Key words

Navy ship crew / Circadian rhythm disorder / Regulation / Physiological effect / Intervention measure

近年来，随着人民海军队伍的不断壮大，海军远海作战频率增高、周期延长，海军舰员生理和心理面临极大挑战。远海航行期间，舰员睡眠障碍问题突出，其中昼夜节律障碍较为常见。轮班制度、海上环境、舰员心理等因素直接或间接导致舰员昼夜节律障碍的发生。笔者就昼夜节律的调控机制、相关生物标志物、昼夜节律失调的影响因素以及昼夜节律紊乱对舰员生理功能的影响进行综述，提出相关干预措施，旨在制定更为合理的卫勤保障方案，减少甚至避免由昼夜节律紊乱导致的一系列病理生理改变的影响，以提升海军舰员战斗力。

1 昼夜节律的调控机制和生物标志物

光照是昼夜节律产生和维持的主要条件，人类在进化过程中不断适应，达到机体昼夜节律与光照周期同步与协调的最佳状态。在人体中，光照对昼夜节律的调控是由含黑色素的视网膜神经节细胞介导的非视觉反应^［1］。视网膜神经节细胞的小部分直接投射到下丘脑视交叉上核（suprachiasmatic nucleus， SCN）上，将光照信息传入，确保每天行为变化与光照周期同步。Gooley等^［2］研究发现，视锥感受器可以在短时间或低照度光暴露的昼夜节律性光接收过程中发挥作用，表明视锥感光器可能也参与了昼夜节律的调控过程。

1.1 昼夜节律的调控机制

早期的动物模型研究发现，大鼠SCN区的损伤会严重扰乱大鼠日常行为及内分泌功能的昼夜节律，由此推定SCN可能存在昼夜节律起搏器^［3］。更进一步的研究证实，SCN腹外侧区接收来自视网膜下丘脑束（retinal hypothalamus tract，RHT）和膝状体下丘脑束（geniculo⁃hypothalamic tract，GHT）的神经纤维，RHT终末神经元释放兴奋性氨基酸神经递质谷氨酸，GHT神经元释放神经肽Y和γ⁃氨基丁酸（gamma⁃aminobutyric acid，GABA），通过神经和神经⁃内分泌信号间接在下游中枢和外周生物钟中引入节律^［4］。Imamura等^［5］最近研究发现，凋亡信号调节激酶介导的应激反应可能是一种潜在的生物钟调控因素，与光照协同影响昼夜节律的产生，提示机体应激可能直接通过凋亡信号通路导致人体昼夜节律紊乱的发生。

在哺乳动物中除了生物体整体水平的昼夜节律特性以外，昼夜节律机制还包括细胞自主调控，SCN含有大量自主单细胞昼夜节律振荡器^［6］。生物钟基因脑和肌肉芳烃受体核转录因子样蛋白⁃1（brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator⁃like protein 1，BMAL1）、昼夜运动输出周期基因（circadian locomotor output cycles kaput，CLOCK）、Period基因家族（Per1、Per2、Per3）、隐花色素抑制因子（cryptochrome，Cry）和TIMELESS的发现提示昼夜节律不仅局限于生物体整体水平调控，分子水平的调控可能在生物体昼夜节律的调控中起着重要作用。随后诸多研究发现，生物钟基因转录调节反馈环及在转录表达水平上影响细胞功能调控昼夜节律，为人体生物钟基因对昼夜节律的调控提供了理论基础^［7⁃8］。

1.2 昼夜节律的生物标志物

生物体的核心体温在24 h内呈节律性变化，其反应灵敏，检测方便，是目前应用较广泛的昼夜节律生物标志物。Raupach等^［9］研究评估了夜间核心体温失调在神经退行性变性疾病中生物标志物的作用，发现神经退行性变性疾病如阿尔茨海默病等与昼夜节律障碍关系密切。

随着生物体昼夜节律研究的不断深入，一些生物标志物已被发现并用来监测生物钟。褪黑素及皮质醇是经典的昼夜节律标志物，二者的合成皆具有昼夜节律性，褪黑素在夜晚达到峰值，白天降低，皮质醇在早上达到峰值，而后全天呈逐渐下降^{［10⁃12］}。这两种标志物作为特定的昼夜节律调节指标都存在一定局限性：内源性褪黑素在血液中含量仅为每毫升数皮克，限制了测量的精准性^［13］；皮质醇的分泌易受机体急性应激影响，因此将其作为特定的昼夜节律生物标志物进行评估的价值有限。Briguglio G等^［14］发现唾液中α⁃淀粉酶的含量存在昼夜节律，提示α⁃淀粉酶可能作为与昼夜节律相关的分子标志物。最近Tomita等^［15］发现β阻滞素1（β⁃arrestins1，ARRB1）在人唾液中的表达呈昼夜节律性，这一结果提供了将ARRB1作为候选昼夜节律分子标志物的可能。另外，某些基因及相关转录表达产物亦可作为昼夜节律生物标志物进行研究。

2 海军舰员昼夜节律失调的影响因素

2.1 轮班制度

轮班制度是实现舰艇持续保持战斗力的基础，其对舰员昼夜节律产生直接影响。Goh等^［16］研究发现，在受试舰员中，仅有52%舰员保持了正常的褪黑素分泌节律，17%舰员褪黑素分泌水平显著降低，19%舰员表现出异常的褪黑素分泌节律，12%舰员褪黑素分泌节律出现右移。而褪黑素作为昼夜节律的经典标志物，其含量、分泌节律的改变提示轮班制度会对舰员昼夜节律产生显著影响。

2.2 睡眠不足和睡眠节律改变

随着海军保障任务的加重，每次执行任务的周期也随之延长，长期远航任务渐渐成为常态。舰员除了要完成常规值勤任务外，还有包括舰艇维护、演练和军事训练在内的一日任务。工作时间超负荷，常导致睡眠不足及非正常时间睡眠，进而加重机体昼夜节律紊乱^［17］。

2.3 光照因素

早先研究发现黑色素可以有效地捕获波长在480 nm左右的光子^［18］，因此认为“蓝色”光对生物钟的影响最强。随着更多的研究发现，对短波长敏感的黑色素细胞主导着受长时间和高照度光暴露的昼夜节律反应，光照的时长、强度及光谱组成均会对昼夜节律造成影响^［19-20］。一项评估美国海军船员海上行动中阳光影响的研究发现，与常规认识相反，航行期间增加暴露于阳光下的时间反而会造成总睡眠时间缩短，同时会增加零散睡眠的时间^［17］。舰艇上工作的舰员因工作安排和任务需要接受光照的时间点和时长会有差异，而光照本身作为昼夜节律的调控因素之一，光照后睡眠节律的改变，表明光照不仅是昼夜节律产生的重要条件，同时也作为环境因素影响着昼夜节律。

2.4 机体应激

除了工作制度和光照影响外，舰员自身的应激反应很可能也对昼夜节律产生影响。海上自然环境、舰艇内生活环境的差异，常使舰员较难适应，继而发生心理和生理应激反应。诸多调查发现应激问题尤其在首次上舰的舰员中发生率极高。心理应激常导致舰员情绪紧张，而急性应激时血浆皮质醇含量的增加可通过负反馈机制使生物钟发生振荡，进而导致舰员昼夜节律失调。

3 海军舰员昼夜节律失调对生理功能的影响

3.1 影响睡眠质量

舰员执行轮班制度常导致昼夜节律紊乱，褪黑素的分泌时相及含量发生改变^［16］，进而导致睡眠障碍。江倩等^［21］对执行亚丁湾护航任务舰员睡眠情况的研究发现，护航期间有44.1%的官兵存在不同程度的失眠，而执行值更任务是导致舰员失眠的重要因素，这与褪黑素的分泌异常相符合。舰员失眠主要表现为入睡困难、睡眠维持困难、早醒以及日间过度思睡，舰员难以在值班期间保持警醒，对部队战斗力产生极大的影响。

3.2 引起内分泌失衡

张坤^［22］发现，女舰员长航后的血浆皮质醇、泌乳素水平高于长航前，游离三碘甲状腺原氨酸、卵泡刺激素、黄体生成素、雌激素水平低于长航前。长航结束后3个月，各类激素测定结果和长航前比较差异无统计学意义。该研究提示长航期间舰员存在急性应激反应，昼夜节律紊乱作为舰员发生应激反应的重要因素之一，在内分泌紊乱的病理生理过程中起到一定的作用。

3.3 增加心血管疾病风险

外周时钟基因广泛存在于心血管系统的多种细胞中，如内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、心肌细胞等，这可能是生物钟调节血管内皮、血压和心率等心血管系统功能的生理基础^［23］。Morris等^［24］针对慢性轮班工作人员的研究发现，昼夜节律失调本身会使轮班工人的高敏C反应蛋白（high⁃sensitivity C⁃reactive protein，hs⁃CRP）和血压升高。昼夜节律紊乱持续存在将引起心血管系统不可逆转的损伤，增加急性心肌梗死、心律失常的发生率^{［25⁃26］}。

3.4 促进其他慢性疾病的发生

昼夜节律紊乱对慢性疾病如肿瘤、神经系统退行性病变等疾病的研究结果相对较少。丹麦一项针对女军人的研究发现，频繁的夜班工作增加了患乳腺癌的风险，且患病风险与夜班时间的增加呈正相关^［27］。昼夜节律失调可通过触发神经炎症反应，增加黑质⁃纹状体通路的神经变性，可能影响帕金森病的发生发展^［28］。帕金森病患者中观察到褪黑素节律的振幅降低和相位超前，提示褪黑素与帕金森病之间的关系可能作为潜在机制影响帕金森病的进展^{［29⁃30］}。

3.5 导致心理健康问题

张坤^［22］发现女舰员长航3个月后较长航前焦虑、偏执因子升高显著，认为女舰员发生的急性心理应激与昼夜节律紊乱相关。一项Meta分析结果显示，与非轮班工人相比，轮班工人患精神健康问题和抑郁的风险高出30%，在女性中抑郁风险甚至高出70%^［31］。

4 海军舰员昼夜节律失调的干预措施

针对昼夜节律失调的干预包括药物干预和非药物干预等措施，其中药物干预起效相对较快，非药物干预起效相对较慢。有研究发现，水面舰艇长期远航影响舰员生理健康的时间窗主要位于出航初期的8周内，影响舰员心理健康的时间窗主要在出航的2～3个月^［32］。因此，结合生理、心理功能影响的不同时间阶段，采取相应的药物干预及非药物干预，制定更为合理的卫勤保障方案，可能减少甚至避免昼夜节律紊乱所引发的一系列病理生理改变的影响，对海军舰员战斗力的提升产生积极意义。

4.1 非药物干预

4.1.1 光照

Eastman等^［33］针对美国宇航员睡眠障碍光治疗的回顾分析发现，强光下暴露可改变宇航员的昼夜节律，认为光照时间可部分用于克服倒班工作的问题。而另一项关于航空母舰上91名舰员的研究发现，暴露在阳光下会导致睡眠减少，每天暴露于阳光下超过半小时的舰员比每天暴露在阳光下不到半小时的同龄人的睡眠时间减少10%（约40 min）^［17］。此外，在不适当的时间暴露在阳光下会导致昼夜节律失调，将进一步降低轮班舰员的睡眠质量。由此对于海军舰员，应对舰员工作的具体值班时间表进行调整以及注重不适当光照时间点对其睡眠质量产生的问题，并加强舰员的认知教育，以避免舰员在无意中重置自己的生物钟。此外，作业环境中的光线管理亦起到重要作用，夜间作业环境的光线强度模仿日光，而在白天睡眠时环境光线应尽可能黑暗^［34］。

4.1.2 预防性小睡

小睡有助于人体生物钟的调整，对于海军轮班舰员，在轮值间歇进行高效的预防性小睡可提高舰员作业能力与警觉性。通常以30 min之内的小睡为佳，过长时间的小睡可引起睡眠惯性^［35］。Hayashi等^［36］观察到中午短暂小睡仅改善受试者的主观睡意及警觉性，对作业能力改善却不明显，而午后（下午2点）短暂小睡则既可改善主观睡意及警觉性，又可改善作业能力。

4.1.3 饮食调节

酪氨酸作为体内儿茶酚胺类物质合成的前体物质广泛存在于各种动植物蛋白中，舰员长时间警觉性的维持使脑内的儿茶酚胺类物质耗竭以及昼夜节律紊乱使脑内儿茶酚胺类物质水平难以恢复，两方面共同作用使舰员作业能力下降。在军事作业环境的应激且伴有睡眠剥夺时，补充酪氨酸食物是一种极为有效的缓解方式^［37］。美国海军早在数年前就已把酪氨酸作为膳食营养补充物质纳入研究，发现补充酪氨酸能明显提高作业能力及警觉性，并以150 mg/kg效果为佳^［34］。

4.1.4 非24 h节律训练

现阶段海军在执行任务期间常采用的非24 h工作制度，即8 h作业和4 h休息或12 h作业和6 h休息模式。这些轮班工作制不可避免地会导致慢性睡眠不足，代谢改变，以及由于昼夜节律系统与环境的脱同步性而降低警觉性等后果^［38］。在实验前受试人员进行适应轮班工作制是否会有不同的影响还有待进一步研究。

4.1.5 心理干预

心理应激和昼夜节律紊乱两者在彼此的发生发展中可能互为因果，但现在尚无研究证实两者之间的关系。长航舰员心理问题突出，并在长航2～3个月时表现明显^［32］，在此期间对舰员进行正确的心理卫生干预，可能对舰员有积极意义。

4.2 药物干预

4.2.1 褪黑素及褪黑素能药物

褪黑素及褪黑素能药物是目前针对昼夜节律失调性睡眠障碍治疗的首选药物。褪黑素不但可改善时差引起的不良反应，调整人体睡眠节律，同时还可调节倒班工作者褪黑素节律与睡眠节律互相适应。相较于镇静催眠类药物、咖啡因，其不良作用少，效果稳定^{［39⁃40］}。不过，长期大量褪黑素应用的安全性，目前尚无明确定论。过多服用褪黑素，易使人精神不佳、困倦欲睡、注意力分散、反应力和敏感度下降，易导致事故发生^［41］。

4.2.2 镇静催眠药物

针对海军舰员出现的入睡困难、早醒等失眠症状，可以采用不同半衰期的镇静催眠药物治疗^［42］。Thelus等^［43］对军队卫生系统中镇静催眠药的使用情况进行了回顾性分析，显示现役军人中平均配药年龄为33.5岁，而非现役军人平均配药年龄为59.1岁，且两者相比现役军人可能与睡眠相关的诊断更有关，其中失眠最为常见。年轻军人是现代军事行动中的主体，配药年龄的年轻化侧面提示了睡眠问题在年轻官兵中的影响，为未来镇静催眠类药物在海军远航及卫勤保障中所涉及的昼夜节律紊乱及心理应激中的预防治疗提供了研究基础。

4.2.3 咖啡因

由昼夜节律紊乱导致的睡眠不足与质量下降是舰员难以保持警觉性的重要原因，为保持较高的警觉性，饮用咖啡等兴奋性饮品成为很多舰员的生活习惯。一项关于美国海军陆战队的研究发现，咖啡因以剂量依赖的方式，显著提高了反应时间和警觉测试的结果，其中饮用量在200 mg和300 mg时最显著。咖啡因的作用高峰出现在给药后1 h，但可持续8 h，这较好地满足了舰员的需要^［44］。同时，研究还发现，中等剂量的咖啡因也可改善认知功能，包括活力、学习、记忆和情绪状态。

5 结语

尽管现有干预措施对治疗舰员昼夜节律紊乱有一定作用，但尚未得出标准方案以广泛应用。目前舰员昼夜节律障碍问题还未引起足够重视，尤其在昼夜节律紊乱导致的慢性疾病研究中甚少。随着海军卫勤保障任务的加重，如何保持舰员在执行任务期间高作业能力及高警觉性将是未来研究的重点，进而能够提出较为系统的干预措施，这些都有赖于未来的研究。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(81671314)

军队保健专项基金资助项目(17BJZ10)