基于生物信息学识别肺腺癌免疫治疗原发耐药基因及分子亚型

摘要

目的 筛选肺腺癌（LUAD）免疫检查点抑制剂（ICIs）原发耐药的相关基因，识别LUAD耐药分子亚型，并寻找潜在候选小分子药物。方法 基于公开数据库中的mRNA表达谱及临床数据，分析LUAD样本中免疫治疗原发耐药相关基因的差异表达特征。通过共识聚类分析识别免疫治疗原发耐药分子亚型。采用CIBERSORT算法评估肿瘤组织中浸润免疫细胞的相对比例，利用肿瘤免疫功能障碍与排除（TIDE）评分预测肿瘤对ICIs治疗的响应情况。通过连接图谱（CMap）数据库筛选潜在治疗小分子药物。采用多因素Cox回归分析筛选免疫治疗原发耐药相关基因中的独立预后因素。结果 基于公开数据筛选获得12个与免疫治疗原发耐药相关的差异表达基因（irDEGs）。根据12个irDEGs的表达特征，通过共识聚类分析将516例LUAD患者分为2个分子亚型。与cluster 2相比，cluster 1患者肿瘤组织学分期较低，预后较差，且LAG3表达水平较高。免疫浸润分析显示，cluster1中M1型巨噬细胞、活化记忆性CD4+T细胞、静息肥大细胞、M0型巨噬细胞及调节性T细胞浸润水平较高。TIDE评分结果显示，cluster 1的免疫治疗响应率显著低于cluster 2。针对免疫治疗原发耐药亚型，进一步筛选获得潜在治疗小分子药物，包括purvalanol-A、赭曲霉毒素A、雷西莫司他、渥曼青霉素、羟基喹啉、奥普佐米及血管生成抑制剂等。多因素Cox回归分析进一步确定NT5E为关键免疫治疗原发耐药相关基因，其在LUAD组织中高表达，并与患者预后显著相关。结论 基于irDEGs通过聚类分析可识别LUAD原发耐药的分子亚型及潜在的治疗小分子药物，NT5E作为关键的耐药基因，可能为后续的免疫治疗提供新的靶点。

关键词

肺腺癌 / 生物信息学 / 免疫检查点抑制剂 / 耐药

基金资助

南昌市肿瘤基因诊断与创新治疗研究重点实验室开放课题项目（ZDKF-2023001）; 南昌大学第一附属医院高新医院院内资助项目（KYZZ202407）