微管稳定剂调控β微管蛋白M环构象的分子动力学机制

摘要

微管稳定剂通过结合β微管蛋白引发构象变化，抑制肿瘤增殖，但其分子调控机制及多分子协同作用对稳定性的影响尚不明确。基于分子动力学模拟，构建β微管蛋白单体、紫杉醇、紫杉醇-莱利霉素双配体及多紫杉醇复合体系，通过均方根偏差(RMSD)、结合自由能(MM/PBSA)及差异接触网络分析，系统解析药物对蛋白构象的调控机制。RMSD分析表明，小分子的结合使β微管蛋白的构象稳定性显著提高，其RMSD值降低并稳定在0.35～0.40 nm范围内。进一步的残基接触分析显示，紫杉醇增强了结构域1与M环、结构域2之间的相互作用。结合自由能计算揭示疏水作用与氢键为关键驱动力，其中多紫杉醇体系结合能最低(-478.83 kJ/mol),表明多价配体策略可显著提升药物效能。动态网络分析证实小分子通过增强M环与α6、α7、β10等群落的连通性削弱其自身相互作用，诱导M环形成稳定的α螺旋构象，最终形成全局稳定化构象。研究从原子尺度揭示了微管稳定剂诱导M环动态重构的网络机制，为开发抗癌药物提供了分子层面的理论支撑。

关键词

β微管蛋白 / 紫杉醇 / 莱利霉素 / 分子动力学模拟 / 结合机制 / 相互作用网络