基于肥胖基因多效性识别缺血性脑卒中遗传风险位点的同胞对研究

摘要

目的：基于肥胖相关基因遗传多效性识别缺血性脑卒中（ischemic stroke, IS）遗传风险位点，为理解IS遗传病因提供科学依据。方法：利用“北方农村地区居民常见慢性非传染性疾病家系队列研究”所收集的资料，采用表型不一致同胞对设计，通过多基因传递不平衡检验（polygenic transmission disequilibrium test, pTDT）,比较患IS同胞的实际体重指数（body mass index, BMI）遗传风险与其期望风险，分析BMI多基因风险与IS的关联关系，确定与BMI和IS存在遗传多效性的遗传变异集合，然后将该集合作为候选分析基因集，通过传递不平衡检验进一步识别与IS相关的风险位点并进行验证，最后探索相关位点的功能。结果：共纳入541例研究对象，组成326对IS表型不一致的同胞对。研究对象的平均年龄为（58.4±8.1）岁，男性占57.3%。利用不同P值筛选的基因集度量的BMI多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）进行分析，IS同胞的BMI实际遗传风险均高于其预期风险，提示与高BMI水平相关的遗传风险与IS患病状态存在共同传递的倾向，其中，P值小于5×10^-4构建PRS得分的pTDT检验显著性水平最优，对应的单核苷酸多态性位点（single nucleotide polymorphism, SNP）集合对IS的遗传度解释最大，该集合与BMI和IS存在遗传多效性。该集合中有45个SNP与IS存在连锁和关联，它们定位于43个独立基因座，映射在40个基因上，这些基因在脂质代谢通路中显著富集，其中关联验证通过多重检验校正的rs2232852位点映射于CYB5R1和ADIPOR1基因，与脂质代谢、铁死亡通路有关。结论：BMI相关基因和IS存在遗传多效性，在多效性基因集中发现了45个IS相关位点，映射到40个基因上，其功能富集于脂质代谢通路。关联验证分析通过多重检验校正的rs2232852位点映射于CYB5R1和ADIPOR1基因，与脂质代谢、铁死亡通路有关，提示脂质和铁死亡代谢通路可能在IS的发生发展中发挥一定作用。

关键词

遗传关联研究 / 同胞 / 缺血性卒中 / 体重指数 / 遗传多效性