氧化应激相关基因与前列腺癌关系的多组学分析

摘要

目的：利用基于汇总数据的孟德尔随机化(summary-data-based Mendelian randomization, SMR)、共定位分析和细胞实验，从多组学角度研究氧化应激相关基因与前列腺癌(prostate cancer, PCa)之间的关系。方法：对基因甲基化、基因表达和循环蛋白质的汇总级数据在下载后进行筛选，将PRACTICAL队列作为观察队列，deCODE数据库作为验证队列，使用SMR分析和依赖性工具异质性(heterogeneity in dependent instruments, HEIDI)检验评估氧化应激相关基因与PCa的关联性和异质性，采用共定位分析确定氧化应激相关基因与PCa之间是否存在共享突变。进一步对筛选出的基因采用CCK-8、细胞划痕实验、Transwell侵袭实验、蛋白免疫印迹实验探究其对PCa细胞系C4-2生物学行为的影响。结果：经过多组学分析，SCP2在基因甲基化、基因表达和循环蛋白质层面均被确定为与PCa风险增加存在显著关联性，而GSTP1在基因甲基化和循环蛋白质层面，LPO在循环蛋白质层面被认为与PCa风险增加存在显著关联。在基因甲基化层面，SCP2的cg00581603(OR=1.11,95%CI:1.05～1.17)和cg13078931(OR=1.12,95%CI:1.05～1.18)甲基化被认为是PCa的致病因素；GSTP1的cg05244766(OR=0.89,95%CI:0.84～0.95)甲基化被认为是PCa的保护因素。在基因表达层面，SCP2(OR=1.05,95%CI:1.02～1.07)同样被确定为PCa的致病因素。在循环蛋白质层面，SCP2(OR=2.10,95%CI:1.34～3.29)显示出了与基因甲基化和基因表达层面一致的PCa致病趋势，此外，GSTP1(OR=1.16,95%CI:1.07～1.25)和LPO(OR=1.12,95%CI:1.05～1.19)都与PCa风险增加显著相关。进一步的细胞实验表明，敲除SCP2能显著降低PCa细胞的致癌表型。结论：通过多组学分析和细胞实验验证，本研究证实了SCP2与PCa发生风险增加之间存在显著关联性，这一发现加深了对PCa发病机制的了解，并为PCa治疗提供了新的靶点和治疗方向。

关键词

孟德尔随机化分析 / 前列腺肿瘤 / 氧化应激 / 多组学分析